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Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren

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Marihuana ist in den USA eine weit verbreitete psychoaktive Substanz und die Legalisierung zu medizinischen und Freizeitzwecken hat in den letzten zehn Jahren zugenommen. Trotz der wachsenden Zahl von Personen, die Marihuana konsumieren, gibt es nach wie vor nur wenige Studien, die den Zusammenhang zwischen epigenetischen Faktoren und dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum untersuchen. Wir untersuchten daher den Zusammenhang zwischen aktuellem und kumulativem Marihuanakonsum und dem DNA-Methylierungsgrad. Teilnehmer der Studie „Coronary Artery Risk Development in Young Adults“ mit Vollblut, das in den Untersuchungsjahren (Y) 15 und Y20 entnommen wurde, wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um sich zu beiden Zeitpunkten einem DNA-Methylierungsprofil mit dem Illumina MethylationEPIC BeadChip zu unterziehen. Der jüngste Marihuanakonsum wurde bei jeder Untersuchung abgefragt und zur Schätzung des kumulativen Marihuanakonsums von Y0 bis Y15 und Y20 verwendet. Im Jahr 15 (n = 1023) beobachteten wir 22 bzw. 31 Methylierungsmarker, die mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum assoziiert waren (FDR P ≤ 0,05), und im Jahr 20 (n = 883) 132 bzw. 16 Methylierungsmarker. Wir haben 8 zuvor gemeldete Methylierungsmarker im Zusammenhang mit dem Marihuanakonsum repliziert. Wir haben außerdem 640 cis-meQTLs und 198 DMRs identifiziert, die mit der jüngsten und kumulativen Verwendung im Jahr 15 und 20 in Zusammenhang stehen. Differenziell methylierte Gene waren in Signalwegen im Zusammenhang mit Zellproliferation, Hormonsignalisierung und Infektionen sowie Schizophrenie, bipolarer Störung und substanzbedingten Störungen statistisch überrepräsentiert. Wir identifizierten zahlreiche Methylierungsmarker, -wege und Krankheiten, die mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum bei Erwachsenen mittleren Alters verbunden sind, und lieferten so zusätzliche Einblicke in den Zusammenhang zwischen Marihuanakonsum und dem Epigenom. Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in die Rolle, die Marihuana auf das Epigenom und die damit verbundenen Gesundheitszustände spielt.

Marihuana ist eine der am häufigsten konsumierten psychoaktiven Substanzen in den USA. Schätzungsweise 49 % der Erwachsenen haben jemals Marihuana konsumiert, davon 19 % im vergangenen Jahr und 12 % im vergangenen Monat [1]. Die Prävalenz des Marihuanakonsums hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen und es wird erwartet, dass der Konsum zunehmen wird, da immer mehr Staaten Marihuana legalisieren [2,3,4,5]. Medizinisch gesehen kann Marihuana bei der Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen [6], chronischen neuropathischen Schmerzen [7], entzündlichen Erkrankungen [8, 9], Symptomen der Parkinson-Krankheit [10] und Epilepsie [11] helfen. Trotz dieser therapeutischen Vorteile kann der Marihuanakonsum negative Auswirkungen auf die Gesundheit haben, einschließlich kurzfristiger (z. B. Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses und der motorischen Koordination, verändertes Urteilsvermögen und psychotische Symptome) und langfristigem Konsum (z. B. Sucht, veränderte Gehirnentwicklung, neurokognitive Beeinträchtigung sowie Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen) [12, 13]. Darüber hinaus wurde Marihuanakonsum mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Störungen in Verbindung gebracht [14,15,16]. Aufgrund des erwarteten Anstiegs des Konsums, der mit der Legalisierung einhergeht, könnten Studien, die den Zusammenhang zwischen Marihuanakonsum und molekularen oder epigenetischen Mechanismen untersuchen, neue Erkenntnisse über die kurz- und langfristigen Auswirkungen von Marihuana auf gesundheitsbezogene Ergebnisse liefern.

Die DNA-Methylierung, eine der am besten untersuchten epigenetischen Modifikationen, ist ein regulatorischer Prozess, der die Genexpression beeinflusst (ohne die Genomsequenz zu verändern) durch das Hinzufügen oder Entfernen von Methylgruppen [17]. Diese Veränderungen können durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren hervorgerufen werden [18, 19], die als blutbasierte Biomarker für aktuelle und kumulative Expositionen dienen können. Darüber hinaus ermöglicht die modifizierbare Natur der DNA-Methylierung die Untersuchung expositionsbedingter Veränderungen des Epigenoms und seiner zeitlichen Variabilität, was möglicherweise zur Identifizierung dynamischer und/oder stabiler Biomarker führt [20, 21]. Diese Methylierungsänderungen können als Biomarker für den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum dienen und in der Folge unser Verständnis der akuten und additiven Einflüsse von Marihuana auf molekulare und biologische Prozesse verbessern, die sich auf nachgelagerte Gesundheitszustände auswirken.

Trotz des zunehmenden Marihuanakonsums wurden in einer begrenzten Anzahl von Studien epigenomweite Biomarker untersucht, die mit dem Marihuanakonsum in Zusammenhang stehen. Frühere Studien haben unterschiedlich methylierte DNA-Signaturen im Zusammenhang mit Marihuana identifiziert, darunter Marker in AHRR, ALPG, CEMIP und MYO1G [22, 23]. Diese Biomarker waren jedoch auf einen einzigen Zeitpunkt beschränkt und untersuchten nicht sowohl den jüngsten als auch den kumulativen Marihuanakonsum. Studien, die den Zusammenhang zwischen aktuellem und kumulativem Marihuanakonsum und epigenetischen Faktoren in einer vielfältigen Bevölkerung im Laufe der Zeit mit wiederholten Messungen untersuchen, könnten neue Erkenntnisse liefern. Ziel dieser Studie war es daher, den Zusammenhang zwischen kürzlichem und kumulativem Marihuanakonsum und wiederholten genomweiten DNA-Methylierungsmustern zu untersuchen, die bei Erwachsenen mittleren Alters gemessen wurden.

Das Studiendesign, die Rekrutierung und das Follow-up von CARDIA wurden bereits beschrieben [24]. Kurz gesagt handelt es sich bei CARDIA um eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie, für die zwischen 1985 und 1986 5.115 schwarze und weiße Teilnehmer im Alter von 18 bis 30 Jahren aus vier Zentren in den USA rekrutiert wurden. Die Teilnehmer wurden im Laufe der Zeit beobachtet und unterzogen sich persönlichen Untersuchungen zu Studienbeginn (Jahr [Y] 0), Y2, Y5, Y7, Y10, Y15, Y20, Y25, Y30 und nehmen derzeit an Y35 teil.

Zu Studienbeginn (Y0) und bei jeder Nachuntersuchung wurden die Studienteilnehmer gefragt: „Haben Sie jemals Marihuana konsumiert?“, „Wie oft in Ihrem Leben haben Sie ungefähr Marihuana konsumiert?“ und „Während der letzten 30 Tage, wie.“ Haben Sie viele Tage lang Marihuana konsumiert?“ Für diese Analyse haben wir zwei kontinuierliche Variablen berücksichtigt, die den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum sowohl im Jahr 15 als auch im Jahr 20 messen. Für den jüngsten Konsum wurde die Anzahl der Tage des Marihuanakonsums in den letzten 30 Jahren für die Analyse herangezogen. Für den kumulativen Konsum haben wir die „Marihuana-Jahre“ von Y0 bis Y15 und Y20 separat berechnet, wie zuvor beschrieben [25]. Unter der Annahme, dass der Marihuanakonsum in den letzten 30 Tagen den Konsum im gesamten Jahr und zwischen den Untersuchungen darstellt, haben wir die Gesamtzahl der Tage des Marihuanakonsums bei Y0 bis Y15 und Y20 getrennt summiert und durch 365 dividiert, was Marihuana-Jahre ergibt, wobei ein Marihuana-Jahr gleichwertig ist ein Jahr lang einmal täglich Marihuana zu konsumieren.

Einzelheiten zur Blutprobenentnahme und DNA-Verarbeitung wurden bereits beschrieben [26,27,28]. Kurz gesagt, eine Zufallsstichprobe von 1200 Teilnehmern mit verfügbarem Vollblut sowohl im Jahr 15 als auch im Jahr 20 wurde einem DNA-Methylierungsprofil mit dem Illumina MethylationEPIC BeadChip unterzogen. Der Datenprozess und die Qualitätskontrolle der DNA-Methylierungsdatensätze wurden unter Verwendung der Standardeinstellungen im R-Paket Enmix durchgeführt (29). Methylierungsmessungen von geringer Qualität wurden als Marker mit einem Nachweis-P < 1E−06 oder weniger als 3 Perlen definiert. Insgesamt 6209 Marker mit einer Erkennungsrate <95 % und 87 Proben mit Methylierungsmessungen von minderer Qualität > 5 % oder extrem geringer Intensität von Bisulfit-Umwandlungssonden (definiert als weniger als das Dreifache der Standardabweichung der Intensität über Proben hinweg unter mittlere Intensität) wurden aus der weiteren Analyse entfernt. Darüber hinaus wurden 95 Proben als extreme Ausreißer identifiziert, wie anhand des durchschnittlichen Gesamtintensitätswerts [Intensität nicht methylierter Signale (U) + Intensität methylierter Signale (M)] oder des β-Werts [M/(U + M + 100)] über alle Proben ermittelt wurde Marker und Tukeys Methode [30]. Die modellbasierte Korrektur wurde mit ENmix durchgeführt und die Dye-Bias-Korrektur wurde mit RELIC durchgeführt [31]. M- oder U-Intensitäten für Infinium I- oder II-Sonden wurden jeweils separat einer Quantilnormalisierung unterzogen. Methylierungsmarker geringer Qualität und Ausreißer des β-Werts, wie durch die Tukey-Methode definiert, wurden auf „fehlend“ gesetzt. Nach Anwendung dieser Kriterien blieben 1042 bzw. 957 Proben bei Y15 bzw. Y20 für die nachgelagerte Analyse übrig.

Wir führten zu einzelnen Zeitpunkten epigenomweite Assoziationsstudien (EWASs) unter CARDIA-Studienteilnehmern mit verfügbaren DNA-Methylierungs- und Marihuana-Daten bei Y15 (n = 1023) und Y20 (n = 883) durch. Eine lineare Regression wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen den DNA-Methylierungsgraden für die 841.639 autosomalen CpG-Stellen, modelliert als abhängige Variable, und dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum, modelliert als unabhängige Variablen, zu beiden Zeitpunkten (Haupt-EWAS) zu analysieren. Alle Modelle wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, selbst angegebener Rasse, Studienzentrum, Bildung, Tabakrauchstatus, körperlicher Aktivität und Alkoholkonsum sowie technischen Vorurteilen und Leukozytenzelltyp-Subpopulationen angepasst. Die Hauptkomponentenanalyse wurde anhand der Intensitätsdaten für nicht negative interne Kontrollsonden durchgeführt und die acht wichtigsten Hauptkomponenten (PCs) wurden als Kovariaten einbezogen. Wir haben die Houseman-Methode [32] verwendet, um den Anteil der Leukozyten-Subpopulationen (B-Zellen, CD4 + T-Zellen, CD8 + T-Zellen, Granulozyten, Monozyten und natürliche Killerzellen) abzuleiten, und wurden als Kovariaten einbezogen. Epigenomische Kontrollinflationsfaktoren [33] und Quantil-Quantil-Diagramme (QQ) wurden erstellt, um die ordnungsgemäße Kontrolle unkorrigierter technischer Verzerrungen und der Bevölkerungsschichtung zu beurteilen. CpG-Stellen mit einem P-Wert der False-Discovery-Rate (FDR) ≤ 0,05 entweder im Jahr 15 oder im Jahr 20 wurden als statistisch signifikant angesehen. Wir untersuchten weiter den Längsschnittzusammenhang zwischen der Änderung des Marihuanakonsums von Y15 zu Y20 (ΔMarihuana) und der Änderung der Methylierung von Marihuana-assoziierten CpGs von Y15 zu Y20 (ΔMethylierung). ΔMarihuana wurde als Differenz zwischen aktuellem und kumulativem Marihuanakonsum im Jahr 20 und 15 geschätzt und die ΔMethylierung wurde aus den Restwerten in einem linearen Modell zwischen den Methylierungsniveaus im Jahr 20 und 15 geschätzt, angepasst an die 8 PCs zu beiden Zeitpunkten. Das gleiche lineare Regressions-EWAS-Modell wurde mit ΔMethylierung als abhängiger Variable und ΔMarihuana als unabhängiger Variable durchgeführt, wobei sowohl bei Y15 als auch bei Y20 dieselben Kovariaten berücksichtigt wurden. Alle statistischen Analysen wurden mit R 4.1.1 durchgeführt [34].

Um die beobachteten aktuellen und kumulativen Marihuanakonsum-CpGs weiter zu untersuchen, führten wir zu beiden Zeitpunkten stratifizierte Analysen nach Geschlecht (Y15 [nfemale = 521, nmale = 502] und Y20 [nfemale = 453, nmale = 430]), selbstberichteter Rasse (Y15) durch [nBlack = 414, nWhite = 609] und Y20 [nBlack = 366, nWhite = 517]) und Tabakraucherstatus (Y15 [nnon = 644, nformer = 174, ncurrent = 205] und Y20 [nnon = 540, nformer = 171, ncurrent = 172]) für signifikante CpGs bei Y15 und Y20. Die Modelle wurden für die gleichen Kovariaten wie die Haupt-EWAS angepasst, mit der Ausnahme, dass Geschlecht, selbst angegebene Rasse und Tabakrauchstatus bei den jeweiligen geschichteten Analysen ausgeschlossen wurden.

Um zu beurteilen, ob Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) mit DNA-Methylierungsgraden zusammenhängen, führten wir Methylierungs-Quantitative-Trait-Loci-Analysen (meQTL) für signifikante aktuelle und kumulative Marihuana-CpGs durch. Details zur Genotyp-Imputation bei CARDIA wurden bereits beschrieben [28]. Kurz gesagt, die Teilnehmer wurden mit dem Affymetrix Genome-Wide Human 6.0-Array genotypisiert und untypisierte Genotypen wurden mit dem Referenzpanel 1000 Genomes Project Phase 3 Integrated Release Version 5 unter Verwendung der Programme SHAPEIT (35, 36) und Minimac3 (37) zugeschrieben. Nach dem Zusammenführen der Datensätze verfügten 182 und 160 schwarze Teilnehmer und 485 und 408 weiße Teilnehmer sowohl über Methylierungs- als auch über Genotypdaten im Jahr 15 bzw. im Jahr 20. Die Analysen wurden bei beiden Untersuchungen getrennt nach selbst gemeldeter Rasse durchgeführt, wobei die gleichen Kovariaten des EWAS-Modells unter Verwendung des Programms mach2qtl berücksichtigt wurden (38, 39). Wir haben cis-meQTLs als SNPs innerhalb von ±500.000 Basenpaaren des Index-CpG definiert und cis-meQTLs mit einem P-Wert ≤ 2,82E−08 wurden als statistisch signifikant angesehen. Kartierte Merkmalsinformationen aus dem NHGRI-EBI-GWAS-Katalog wurden extrahiert und für signifikante cis-meQTLs zusammengefasst [40].

Um zusätzliche epigenetische Loci zu identifizieren, die mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum verbunden sind, haben wir unsere Analysen erweitert, um differentiell methylierte Regionen (DMRs) mithilfe von Comb-p zu untersuchen (41). Zuvor wurde festgestellt, dass comb-p im Vergleich zu anderen DMR-Identifizierungsmethoden die höchste Empfindlichkeit und Kontrolle für falsch positive Ergebnisse aufweist [42]. Die Analysen wurden mit Parametern durchgeführt, die zuvor identifiziert wurden, um die größte Leistung zu erzielen, dh Seed <0,05 und dist = 750 [42]. Zugehörige DMRs wurden als mit mindestens 3 Sonden und einem Šidák-korrigierten P-Wert ≤ 0,05 definiert.

Wir führten Signalweg- und Krankheitsanalysen durch, um die kombinierten epigenetischen Zusammenhänge des jüngsten und kumulativen Marihuanakonsums auf Signalwegen (KEGG und Reactome) und Krankheiten (Disgenet, GLAD4U und OMIM) mithilfe von WebGestalt zu untersuchen (43). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Loci, die während einzelner CpG-Analysen identifiziert wurden, wurden Sonden gemäß der menschlichen Genomassemblierung (hg19) mit Gensymbolen annotiert (44), und die 1000 am häufigsten annotierten Gene wurden in Überrepräsentationsanreicherungsanalysen für den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum einbezogen Y15 und Y20 getrennt. Pfade und Krankheiten mit einem FDR-P-Wert ≤ 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen und die fünf häufigsten Pfade und Krankheiten wurden gemeldet.

Tabelle 1 zeigt beschreibende Merkmale für Teilnehmer, die im Alter von 15 und 20 Jahren einem DNA-Methylierungsprofil durch kürzlichen Marihuanakonsum unterzogen wurden. Von den Studienteilnehmern gaben 71,9 % bzw. 70,1 % an, jemals Marihuana konsumiert zu haben, und 13,7 % bzw. 12,8 % gaben an, in den letzten 30 Tagen im Jahr 15 bzw. 20 Marihuana konsumiert zu haben. Teilnehmer, die kürzlich Marihuana konsumierten, wiesen sowohl im Jahr 15 als auch im Jahr 20 einen höheren kumulativen Marihuanakonsum auf (P < 0,001), mit einer durchschnittlichen ± Standardabweichung von 4,8 ± 3,8 und 6,1 ± 5,3 Marihuana-Jahren im Vergleich zu 0,4 ± 0,9 und 0,5 ± 1,3 Marihuana-Jahren unter denen, die es in letzter Zeit nicht genutzt haben. Darüber hinaus waren diejenigen, die kürzlich Marihuana konsumierten, in beiden Untersuchungsjahren mit größerer Wahrscheinlichkeit aktuelle Tabakraucher als diejenigen, die es nicht kürzlich konsumierten (P < 0,001), d Y20.

Die Inflationsfaktoren der epigenomischen Kontrolle waren moderat (λ = 1, 03–1, 08) und die Untersuchung der QQ-Diagramme (ergänzende Abbildung 1) ergab keine Abweichung der beobachteten P-Werte vom Nullwert, außer an den äußersten Enden. Diese Ergebnisse legen eine ordnungsgemäße Kontrolle technischer Vorurteile und Bevölkerungsschichtung nahe.

Abbildung 1 zeigt kreisförmige Manhattan-Diagramme der epigenomweiten FDR P-Werte für den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 und 20. Insgesamt wurden in den beiden Untersuchungsjahren 201 Methylierungsmarker mit Marihuana in Verbindung gebracht (FDR-P-Wert ≤ 0,05). Im Jahr 15 waren der jüngste und der kumulative Marihuanakonsum mit 22 bzw. 31 Methylierungsmarkern verbunden (Ergänzungstabelle 1). Im Jahr 20 waren der jüngste und der kumulative Marihuanakonsum mit 132 bzw. 16 Methylierungsmarkern verbunden (Ergänzungstabelle 2). Schnittmengen von aktuellen und kumulativen Markern im Jahr 15 identifizierten 7 Marker und 11 Marker im Jahr 20, wobei cg05575921 in AHRR der einzige Marker war, der in allen vier Analysen beobachtet wurde (ergänzende Abbildung 2).

Aktuelle und kumulative Assoziationsergebnisse zum Marihuanakonsum entsprechen den inneren und äußeren Kreisen bei A Y15 bzw. B Y20. Die x-Achse entspricht den epigenomischen Positionen und die y-Achse zeigt den -log10-FDR. Die horizontale gepunktete blaue Linie gibt einen Signifikanzschwellenwert von FDR ≤ 0,05 an. Die 10 wichtigsten Loci aus jeder Analyse sind in jedem Diagramm gekennzeichnet.

Tabelle 2 fasst die zehn wichtigsten Methylierungsmarker für jede Analyse zusammen. Von den Top-CpGs wurden 6 mit AHRR kommentiert, darunter 3 der 4 wichtigsten CpGs. Zu den weiteren Top-Loci, die mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 assoziiert sind, gehören MYO5C, SCN11A und NOX4 sowie BMF, PLEKHH2 und FAM222A. Im Jahr 20 waren PP1CB, GTF2H3 und MEX3D sowie TFEB, KCNJ9 und DUSP12 die wichtigsten Loci, die mit dem jüngsten bzw. kumulativen Marihuanakonsum assoziiert waren.

Von den 22 und 132 Methylierungsmarkern, die mit dem jüngsten Marihuanakonsum im Jahr 15 und 20 assoziiert sind, ergaben 13 und 124 Marker eine konsistente Assoziationsrichtung während der ΔMethylierungs- und ΔMarihuana-Analysen (r = 0,756; P = 4,72E−05 und r = 0,861; P < 2,20). E−16; Ergänzungstabelle 3; Ergänzungsabbildung 3A). Von den 31 und 16 Methylierungsmarkern, die mit dem kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 und 20 assoziiert sind, ergaben 20 und 16 Marker eine konsistente Assoziationsrichtung während der ΔMethylierungs- und ΔMarihuana-Analysen (r = 0,679; P = 2,69E−05 und r = 0,933; P = 1,39). E−07; Ergänzungstabelle 4; Ergänzungsabbildung 3B).

Im Jahr 15 blieben 17 bzw. 50 der insgesamt 53 identifizierten Marker bei weiblichen bzw. männlichen Teilnehmern assoziiert (Ergänzungstabelle 5). Die Y15-Regressionskoeffizienten für den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum korrelierten stark zwischen weiblichen und männlichen Teilnehmern (r = 0,945; P = 3,82E−11 und r = 0,975; P <2,20E−16) (Ergänzende Abbildung 4). Im Jahr 20 blieben 26 bzw. 112 der insgesamt 148 identifizierten Marker bei weiblichen bzw. männlichen Teilnehmern assoziiert (Ergänzungstabelle 6). Die Regressionskoeffizienten zwischen weiblichen und männlichen Teilnehmern waren stark korreliert (r = 0,846; P <2,20E−16 und r = 0,952; P = 1,41E−08) (Ergänzende Abbildung 5).

Von den insgesamt 53 identifizierten Methylierungsmarkern im Jahr 15 blieben 26 bzw. 48 Marker bei schwarzen bzw. weißen Teilnehmern assoziiert (Ergänzungstabelle 7). Darüber hinaus korrelierten die Regressionskoeffizienten für den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 stark zwischen schwarzen und weißen Teilnehmern (r = 0,950; P = 1,40E−11 und r = 0,928; P = 6,27E−14) (Ergänzende Abbildung 6). . Von den insgesamt 148 identifizierten Methylierungsmarkern im Jahr 20 blieben 65 bzw. 64 Marker bei schwarzen bzw. weißen Teilnehmern assoziiert (Ergänzungstabelle 8). Die Regressionskoeffizienten zwischen schwarzen und weißen Teilnehmern waren stark korreliert (r = 0,930; P <2,20E−16 und r = 0,959; P = 4,44E−09) (Ergänzende Abbildung 7).

Um festzustellen, ob sich die Assoziationen identifizierter CpGs je nach Tabakrauchstatus unterscheiden, haben wir diese CpGs nach Tabakkonsumschichten untersucht. Bei Y15 blieben 25, 18 und 20 der insgesamt 53 identifizierten Marker mit Nichtrauchern, ehemaligen Rauchern bzw. aktuellen Rauchern assoziiert (Ergänzungstabelle 9). Die Regressionskoeffizienten für den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 korrelierten stark mit dem Tabakraucherstatus (r-Bereich: 0,837–0,939) (Ergänzende Abbildungen 8, 9). Im Jahr 20 blieben 51, 19 und 26 der insgesamt 148 Marker mit Nichtrauchern, ehemaligen Rauchern bzw. aktuellen Rauchern assoziiert (Ergänzungstabelle 10). Die Regressionskoeffizienten korrelierten stark mit dem Tabakraucherstatus im Jahr 20 (r-Bereich: 0,730–0,934) (Ergänzende Abbildungen 10, 11).

Wir haben die Assoziationen zuvor gemeldeter Marihuana-Methylierungsmarker ausgewertet. Insgesamt wurden 31 CpGs aus früheren Studien identifiziert (Ergänzungstabellen 11–12). Nach Anwendung einer Bonferroni-Korrektur (0,05/31 = 0,0016) waren 8 und 6 CpGs mit dem jüngsten Marihuanakonsum und 8 und 7 CpGs mit dem kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 bzw. 20 verbunden, einschließlich Markern in AHRR, MYO1G, ALPG, F2RL3 und RARA.

Um festzustellen, ob genetische Marker den Methylierungsgrad beeinflussen, untersuchten wir SNPs innerhalb von ±500.000 Basenpaaren der identifizierten CpGs. Insgesamt 27 bzw. 350 cis-meQTLs waren mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum bei schwarzen und weißen Teilnehmern im Jahr 15 verbunden (Ergänzungstabelle 13). Insbesondere waren 27 cis-meQTLs mit cg18110140 bei schwarzen Teilnehmern und 345 bzw. 5 cis-meQTLs mit cg18110140 bzw. cg18880190 bei weißen Teilnehmern assoziiert. Darüber hinaus wurden 261 cis-meQTLs mit cg19414984 für den jüngsten Marihuanakonsum im Jahr 20 bei weißen Teilnehmern in Verbindung gebracht (Ergänzungstabelle 14). Durch die Zuordnung dieser cis-meQTLs zum NHGRI-EBI GWAS-Katalog wurden 120 einzigartige Merkmale für 71 cis-meQTLs identifiziert, darunter Blutdruck, Gehirnmessungen, Kaffeekonsum, kortikale Oberfläche, immunologische Faktoren, chronische Schmerzen an mehreren Standorten, selbstberichteter Bildungsstand und Rauchen Status (Ergänzungstabelle 15).

Um zusätzliche epigenomische Regionen zu verfolgen, die bei der Einzelmarkeranalyse nicht identifiziert wurden, führten wir DMR-Analysen für den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 und 20 durch. Es wurde beobachtet, dass insgesamt 47 bzw. 54 DMRs mit dem jüngsten bzw. kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 in Zusammenhang standen (Ergänzungstabellen 16, 17). Darüber hinaus waren 53 bzw. 44 DMRs mit dem jüngsten bzw. kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 20 verbunden (Ergänzungstabellen 18, 19). Mit dem nächstgelegenen Gen annotierte DMRs identifizierten 8 überlappende Gene sowohl für den jüngsten als auch für den kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 und 20. Ein Schnittmengensatz aller DMRs identifizierte 6 Loci: GNG12-AS1, HOXB-AS3, MYO1G, RNF39, SDHAP3 und ZNF578.

Tabelle 3 zeigt die fünf wichtigsten KEGG- und Reactome-Pfade von WebGestalt, die statistisch mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 und 20 assoziiert sind. Im Alter von 15 Jahren hängen die wichtigsten mit dem jüngsten Marihuanakonsum verbundenen Signalwege mit der MAPK-Signalübertragung, Erkrankungen der Signaltransduktion und dem neuronalen System zusammen; Zu den wichtigsten Signalwegen, die mit der kumulativen Verwendung verbunden sind, gehören Rho-GTPase, Zellproliferation und Apoptose sowie Depolarisation. Im Jahr 2020 stehen die wichtigsten Signalwege im Zusammenhang mit dem jüngsten Marihuanakonsum im Zusammenhang mit Dopamin-Synapsen, Erkrankungen der Signalübertragung, Transkription, einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus und der Oxytocin-Signalübertragung; Zu den wichtigsten Signalwegen, die mit der kumulativen Verwendung verbunden sind, gehören Erkrankungen der Signaltransduktion, der Transkriptionsregulierung durch RUNX2, der WNT-Signalübertragung, einer Infektion mit humanen Papillomaviren und der Oxytocin-Signalübertragung.

Tabelle 4 zeigt die fünf häufigsten Krankheiten, die statistisch mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum in beiden Untersuchungsjahren verbunden sind. Im Alter von 15 Jahren zählen Schizophrenie, psychische Störungen, bipolare Störungen und substanzbedingte Störungen zu den häufigsten Krankheiten, die mit kürzlich aufgetretenem Marihuana in Zusammenhang stehen. Zu den häufigsten Krankheiten, die mit kumulativem Konsum verbunden sind, gehören Krankheitsanfälligkeit, psychische Störungen, autistische Störungen und genetische Veranlagung für Krankheiten. Im Jahr 2020 gehören zu den häufigsten Krankheiten, die mit dem jüngsten Marihuanakonsum in Zusammenhang stehen, psychische Störungen, Schizophrenie, Kleinwuchs, Brachydaktylie und spastische Tetraparese. Zu den häufigsten Krankheiten, die mit dem kumulativen Marihuanakonsum in Zusammenhang stehen, gehören Schizophrenie, Arzneimittelwechselwirkungen, genetische Veranlagung für Krankheiten, Krankheitsanfälligkeit usw Leberzirrhose.

In dieser epigenomweiten Assoziationsstudie mit mehreren Zeitpunkten an Erwachsenen mittleren Alters beobachteten wir 201 Methylierungsmarker, die mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum über einen bestimmten Zeitraum hinweg assoziiert sind. Wir haben 8 zuvor gemeldete Methylierungsmarker im Zusammenhang mit dem Marihuanakonsum repliziert. Wir beobachteten außerdem 638 cis-meQTLs, die mit mehreren Marihuana-Methylierungsmarkern assoziiert sind, sowie 198 unterschiedlich methylierte Regionen. Bei Signalweg- und Krankheitsanalysen waren Marihuana-assoziierte Gene bei zahlreichen Signalwegen und Krankheiten statistisch überrepräsentiert. Während eine Replikation dieser Ergebnisse in unabhängigen Kohorten gerechtfertigt ist, liefern unsere Ergebnisse neue Einblicke in den Zusammenhang zwischen aktuellem und kumulativem Marihuanakonsum und dem Epigenom und damit verbundenen biologischen Prozessen, die als Mechanismus für mit Marihuanakonsum verbundene Krankheiten im Frühstadium dienen können.

Wir haben zahlreiche Methylierungsmarker identifiziert, die mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum verbunden sind. Von diesen war cg05575921 in AHRR mit dem jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum zu beiden Zeitpunkten verbunden, einschließlich des am häufigsten assoziierten Methylierungsmarkers für zwei der vier Analysen. Dieser Methylierungsmarker wurde zuvor mit starkem Cannabiskonsum bei Tabakkonsumenten [22] und Tabakkonsum [45,46,47] in Verbindung gebracht und ist einer von 172 CpGs, die in die Schätzung eines DNA-Methylierungssurrogats für Packungsjahre des Rauchens einbezogen wurden ( DNAmPACKYRS) für GrimAge, ein Maß für das mit der Lebensdauer verbundene biologische Alter [48]. Die Assoziation dieses epigenetischen Markers mit Tabak- und Marihuanakonsum könnte auf gemeinsame modulierende Wirkungen auf die DNA-Methylierung hinweisen und einen nichtdiskriminierenden rauchbezogenen Biomarker darstellen, unabhängig vom Tabak- oder Marihuanakonsum. Darüber hinaus wurde cg05575921 mit psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht [49, 50]. Der wichtigste Methylierungsmarker, der mit dem jüngsten Marihuanakonsum im Jahr Y15 in Verbindung gebracht wird, cg18110140, befindet sich auf Chromosom 15 in einer Region des Epigenoms im „offenen Meer“. Kürzlich wurde festgestellt, dass dieser Marker mit dem Raucherstatus zusammenhängt [51,52,53]. Mehrere wichtige epigenomische Loci wurden bereits zuvor auch mit Tabakrauchen in Verbindung gebracht, darunter BMF und MYO1B [52], und könnten zusätzliche messbare Biomarker für die Tabak- und Marihuana-Exposition liefern. Darüber hinaus wurde berichtet, dass zahlreiche epigenomische Loci über das Endocannabinoidsystem potenzielle therapeutische Vorteile haben. NOX4 ist ein Mitglied der NADPH-Oxidase-Familie und ein Enzym, das reaktive Sauerstoffspezies (ROS) synthetisiert, und Cannabidiol (CBD), eines der häufigsten Cannabinoide, soll die ROS-Bildung abschwächen und die Expression von NOX4 verstärken [54]. In ähnlicher Weise ist TFEB mit dem Autophagie-lysosomalen Weg verbunden und kann über den Cannabinoidrezeptor Typ II zur Reduzierung von Entzündungen und kognitiven Beeinträchtigungen beitragen [55]. Obwohl die Effektschätzungen für die beobachteten Assoziationen relativ gering sind, stimmt die Größe der Beta-Koeffizienten mit früheren EWAS-Studien überein (22, 28), und weitere Studien, die den kumulativen Effekt dieser einzelnen CpGs (z. B. polyepigenetischer Risikoscore) untersuchen, könnten zu größeren Ergebnissen führen biologische und potenziell klinische Relevanz. Wir haben auch mehrere zuvor gemeldete Marihuana-Loci, d. h. AHRR, ALPG, F2RL3 und MYO1G [22], in dieser Stichprobe gemischtgeschlechtlicher und selbstberichteter Rassenstudien repliziert, obwohl zusätzliche Studien in vielfältigeren Populationen erforderlich sind, um zuvor assoziierte Epigenetik weiter zu bewerten Markierungen. Darüber hinaus beobachteten wir unterschiedliche DNA-Methylierungsniveaus nach selbst gemeldeter Rasse und Tabakrauchstatus. Während die Regressionskoeffizienten während der stratifizierten Analysen stark korrelierten, liefern diese Ergebnisse Einblick in die interaktive Rolle der selbst gemeldeten Rasse und des Tabakrauchens bei Marihuana-assoziierten Methylierungsmarkern. Beispielsweise zeigte der aktuelle und kumulative Marihuanakonsum tendenziell eine stärkere Hypomethylierung von cg05575921 bei schwarzen Teilnehmern und Nichtrauchern im Vergleich zu weißen Teilnehmern bzw. ehemaligen und aktuellen Rauchern. Für den letztgenannten Befund deutet die Hypomethylierung von cg05575921 während gepoolter und geschichteter Analysen nach Tabakrauchstatus darauf hin, dass der Zusammenhang von Marihuana mit der Methylierung konsistent und unabhängig vom Tabakrauchen sein könnte. Unsere Ergebnisse verdeutlichen die interaktiven Einflüsse biologischer und Umweltfaktoren auf Methylierungssignaturen und geben Einblick in die unterschiedlichen Auswirkungen von Marihuana auf das Epigenom je nach Bevölkerungsschicht. Diese Ergebnisse könnten als potenzielle Biomarker dienen, um den jüngsten und langfristigen Marihuanakonsum sowie molekulare Ziele für weitere Untersuchungen zu identifizieren.

Das Epigenom ist dynamisch und reagiert während der gesamten Lebensspanne auf Umwelt- und Lebensstilfaktoren. Aufgrund der sich ständig verändernden Natur des Epigenoms ermöglicht die Bewertung der Unterschiede in den Methylierungsmustern im Laufe der Zeit nicht nur die zeitliche (und möglicherweise kausale) Bewertung eines Phänotyps und epigenetischer Veränderungen im Kontext des natürlichen Verlaufs einer Krankheit, sondern auch ermöglicht die Untersuchung intra- und interindividueller Variabilität und Verläufe von Methylierungsmustern im Zeitverlauf [56]. Darüber hinaus werden epigenetische Längsschnittstudien die Untersuchung der Auswirkungen von Interventionen auf epigenetische Veränderungen ermöglichen. Beispielsweise identifizierte eine Längsschnittuntersuchung der durch Rauchen verursachten DNA-Methylierungsmuster dynamische und stabile Marker im Zeitverlauf und beobachtete auch eine Umkehrung der durch Rauchen verursachten Methylierungsänderungen nach der Raucherentwöhnung [57, 58]. Mithilfe wiederholter Messungen der DNA-Methylierung und des Marihuanakonsums identifizierten wir im Querschnitt zahlreiche Marihuana-assoziierte epigenetische Marker, die zu einem Zeitpunkt assoziiert waren, zum anderen jedoch nicht (d. h. dynamisch), darunter 6 (z. B. BEND3 und GNG12) und 10 (z. B. PHF2). und PSMD2)-Loci, die sowohl mit dem jüngsten als auch mit dem kumulativen Marihuanakonsum im Jahr 15 bzw. 20 assoziiert sind. Darüber hinaus war ein stabiler epigenetischer Marker, cg05575921, über die Untersuchungsjahre mit beiden Marihuana-Variablen mit konsistenten Effektschätzungen assoziiert (jüngste Verwendung: βY15 = −3,37E−02 vs. βY20 = −3,41E−02; kumulative Verwendung: βY15 = −8,51). E−02 vs. βY20 = −6,94E−02). Wir führten auch Längsschnittanalysen durch, um Veränderungen in der Methylierung und im Marihuanakonsum im Verlauf der Untersuchungen zu untersuchen, und identifizierten 12 CpGs, die mit der Veränderung im Marihuanakonsum variierten, einschließlich Markern in AHRR, COL11A2 und TFEB. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass ein Großteil der beobachteten epigenetischen Assoziationen im Zusammenhang mit Marihuana dynamisch sind, obwohl beim Marihuanakonsum möglicherweise stabile epigenetische Muster beobachtet werden. Darüber hinaus lässt die Identifizierung dynamischer Marker im Laufe der Zeit darauf schließen, dass sowohl der jüngste als auch der kumulative Marihuanakonsum epigenetische Veränderungen während des Alterungsprozesses unterschiedlich modulieren können. Eine mögliche Erklärung für die Beobachtung unterschiedlicher CpGs sowie biologischer Signalwege und Krankheiten über die Zeitpunkte hinweg könnte mit den vom Alter beeinflussten pharmakokinetischen Eigenschaften zusammenhängen. Beispielsweise kann eine Verringerung der hepatischen und renalen Clearance die Bioverfügbarkeit von Marihuana-Metaboliten mit einer Verlängerung ihrer Halbwertszeit erhöhen und sich in der Folge je nach Alter unterschiedlich auf molekulare und zelluläre Prozesse auswirken [59]. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen ist es wahrscheinlicher, dass dynamische epigenetische Marker bei Längsschnittanalysen identifiziert werden als stabile Marker (60). Allerdings könnten weitere Studien, die die modulatorischen Wirkungen von Marihuana auf das Epigenom in verschiedenen Altersgruppen untersuchen, zusätzliche Erkenntnisse liefern. Darüber hinaus können Änderungen im Marihuanakonsum die DNA-Methylierungssignaturen verändern, die als Biomarker zur Bewertung des fortgesetzten oder eingestellten Marihuanakonsums dienen können. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, um diese Marker zu bewerten, zeigen unsere Ergebnisse, dass Marihuana dynamische und stabile epigenetische Signaturen induzieren kann, die als Biomarker für den jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum im Laufe der Zeit nützlich sein könnten.

Der Einfluss von Lebensstilfaktoren und Verhaltensweisen auf die Gesundheit ist komplex und erfordert oft einen integrativen Ansatz zur Aufklärung der zugrunde liegenden biologischen Prozesse. Durch die Untersuchung genetischer Beiträge zu Methylierungsmarkern im Zusammenhang mit Marihuanakonsum identifizierten wir 650 cis-meQTLs, darunter 56 cis-meQTLs, die Merkmalen im NHGRI-EBI-GWAS-Katalog zugeordnet waren. Unter den kartierten Merkmalen beobachteten wir konsistente Begriffe im Zusammenhang mit immunologischen Faktoren, kardiovaskulären Merkmalen und Gehirnmessungen. Marihuanakonsum wurde mit Veränderungen der Anzahl weißer Blutkörperchen [61], des Blutdrucks [62] und der Gehirnstrukturen [63] in Verbindung gebracht. Wir fanden heraus, dass das wichtigste kartierte cis-meQTL zuvor mit Kaffeekonsum in Verbindung gebracht wurde. Koffein ist die am häufigsten konsumierte psychoaktive Substanz der Welt und induziert die Freisetzung von Dopamin im Nucleus accumbens, einer Gehirnstruktur, die Freude und Belohnungsverarbeitung vermittelt [64]. Analog dazu übt Marihuana über das Endocannabinoidsystem ähnliche Wirkungen auf den Nucleus accumbens aus [65], was darauf hindeutet, dass Freude und Belohnung beim Konsum von Koffein und Marihuana dasselbe Belohnungszentrum haben. Darüber hinaus haben wir 198 DMRs identifiziert, die mit dem jüngsten und kumulativen Konsum von Marihuana in den Jahren 15 und 20 in Zusammenhang stehen. Unter den häufigsten DMRs wurden mehrere Regionen zuvor mit kognitiven Funktionen, psychiatrischen Störungen und Immunfunktionen in Verbindung gebracht. RNF39 war in zwei der vier Analysen die signifikanteste DMR und wurde zuvor mit allgemeiner kognitiver Funktion [66] sowie bipolaren und depressiven Störungen in Verbindung gebracht [67]. TRIOBP ist der bedeutendste DMR im Zusammenhang mit dem jüngsten Marihuanakonsum im Jahr 20 und wurde mit der allgemeinen kognitiven Funktion [66, 68], Schizophrenie [69] und der Basophilenzahl [70] in Verbindung gebracht. In ähnlicher Weise wurde SH3RF3 mit allgemeinen kognitiven Fähigkeiten [66], Schizophrenie [71] und Eosinophilie [72] in Verbindung gebracht. Schließlich wurde ZFP57 mit allgemeinen kognitiven Fähigkeiten [66, 68], Schizophrenie [73], Autismus [74] und rheumatoider Arthritis [75] in Verbindung gebracht. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der Marihuanakonsum gemeinsame genetische und epigenetische Wege aufweist, die mit immunologischen Faktoren, kognitiven Funktionen und Gehirnstrukturen verbunden sind und ähnliche molekulare Mechanismen und biologische Prozesse regulieren könnten. Diese Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer präventiver und prädiktiver Instrumente für marihuanabedingte Gesundheitsfolgen beitragen.

Als psychoaktive Substanz kann Marihuana Signalwege und Krankheiten modulieren, die mit der Homöostase und den Gesundheitsergebnissen verbunden sind. Unsere Signalweganalyse ergab, dass unterschiedlich methylierte Marker in Signalwegen überrepräsentiert sind, die mit Zellproliferation, Hormonsignalisierung und Infektion verbunden sind. Die MAPK-Signalkaskaden sind Signalwege, die die Zellproliferation, -differenzierung und -apoptose regulieren; Studien haben auf mögliche therapeutische Vorteile von CBD bei der Krebsbehandlung über diese Wege hingewiesen [76, 77]. Was die Hormone betrifft, so moduliert das Endocannabinoidsystem dopaminerge Neuronen und die akute Einnahme von Tetrahydrocannabinol (THC) erhöht die Dopaminfreisetzung und Neuronenaktivität, wohingegen die langfristige Einnahme mit einer Schwächung des Dopaminsystems in Verbindung gebracht wird [78]. Es wurde auch gezeigt, dass THC Oxytocin und Bereiche des Gehirns moduliert, die mit Belohnungs- und Suchtverhalten verbunden sind [79]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Cannabinoide das Fortschreiten von humanen Papillomaviren-positiven Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich fördern, vor allem durch MAPK-Aktivierung [80]. Bemerkenswert ist, dass in einer früheren genomweiten DNA-Methylierungsstudie von Marihuana die beiden letztgenannten Wege während der Weganalyse identifiziert wurden [22]. Zusätzlich zu diesen biologischen Signalwegen waren bei psychiatrischen Erkrankungen und Spastik überrepräsentiert differenziell methylierte Gene im Zusammenhang mit dem Marihuanakonsum. Marihuanakonsum wurde mit mehreren psychotischen Störungen in Verbindung gebracht, darunter Schizophrenie (81, 82), bipolarer Störung (83, 84), Autismus (85) und Psychose (86) sowie substanzbedingten Störungen (87, 88). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass THC [89] und gerauchtes Marihuana [90] die Spastik bei Patienten mit Multipler Sklerose und Rückenmarksverletzungen reduzieren. Darüber hinaus wurde bereits über Zusammenhänge zwischen den wichtigsten mit Marihuana verbundenen Signalwegen und Krankheiten berichtet. Beispielsweise wurden Anomalien im MAPK-Signalweg [91] und im Dopaminweg [92] mit Schizophrenie sowie mit der Verwendung von Oxytocin zur Behandlung substanzbedingter Störungen in Verbindung gebracht [93]. Gemeinsam haben wir Wege und Krankheiten identifiziert, die mit Marihuana-assoziierten Methylierungsmarkern überrepräsentiert sind, was auf gemeinsame epigenetische Regulationen hindeutet, die als potenzielle diagnostische und therapeutische Ziele für diese verwandten Merkmale dienen könnten.

Die aktuelle CARDIA-Studie nutzte wiederholte Methylierungsniveaus und Marihuana-Daten, um den Zusammenhang zwischen Marihuanakonsum und DNA-Methylierung zu untersuchen. Die Verfügbarkeit genetischer Daten ermöglichte die Untersuchung einer möglichen genetischen Modulation von Methylierungsmarkern im Zusammenhang mit Marihuana mittels meQTL-Analysen. Darüber hinaus handelt es sich bei CARDIA im Vergleich zu anderen Ländern, in denen die Einwohner eine Mischung aus Marihuana und Tabak konsumieren, um eine in den USA ansässige Kohorte, in der die Mischung von Marihuana und Tabak weniger verbreitet ist, was eine umfassendere Untersuchung der unabhängigen Zusammenhänge zwischen Marihuana- und Tabakrauchen in der DNA ermöglicht Methylierung [94]. Diese Studie ist jedoch nicht ohne Einschränkungen. Obwohl wir biologisch relevante epigenetische Loci identifiziert und zuvor gemeldete Methylierungsmarker repliziert haben, konnten wir unsere Ergebnisse nicht in einer unabhängigen Studie reproduzieren, weshalb die vorgelegten Ergebnisse eine Validierung rechtfertigen. Verbleibende Störfaktoren durch zusätzliche Faktoren, z. B. der Konsum anderer oder gemeinsamer Drogen und soziale Unterstützung, können die beobachteten Zusammenhänge teilweise erklären. Da der Marihuanakonsum bei den meisten jährlichen Untersuchungen in CARDIA als illegal galt, wurde der Konsum möglicherweise nicht ausreichend erfasst. Allerdings wurde der Marihuanakonsum bei jeder Untersuchung selbst gemeldet (im Gegensatz zu den Angaben des Interviewers), an einer Forschungsstelle (und nicht bei einem Arbeitgeber) gesammelt und die Antworten der Teilnehmer waren vertraulich [95]. Auch der Verabreichungsweg von Marihuana kann den Beginn, die Intensität und die Dauer der psychoaktiven Wirkung sowie die Organsysteme beeinflussen [96]. Untersuchungen zum Marihuanakonsum über andere Verabreichungswege (z. B. Esswaren, Pillen, E-Zigaretten) können neue zusätzliche Erkenntnisse liefern, einschließlich letzterer, die zu den Zeitpunkten der aktuellen Studie nicht vorhanden waren, aber immer häufiger genutzt werden. Darüber hinaus untersuchte diese Studie die akute Exposition gegenüber Marihuana (innerhalb der letzten 30 Tage) im Vergleich zu einer hyperakuten Exposition (innerhalb von Stunden). Untersuchungen zu DNA-Methylierungsveränderungen aufgrund einer hyperakuten Exposition könnten weitere Einblicke in die Schwere der Exposition gegenüber epigenetischen Faktoren liefern. Und schließlich wurden, obwohl CARDIA eine vielfältige Kohorte ist, schwarze und weiße Teilnehmer aus vier Zentren in den USA befragt. Daher werden zusätzliche Studien aus vielfältigeren Populationen an verschiedenen geografischen Standorten eine bessere Generalisierbarkeit der hier vorgestellten Ergebnisse ermöglichen.

Zusammenfassend konnten wir im Laufe der Zeit signifikante Zusammenhänge zwischen jüngstem und kumulativem Marihuanakonsum und DNA-Methylierungsmarkern beobachten. Wir beobachteten auch cis-meQTLs und DMRs, die mit Marihuanakonsum und biologisch relevanten Signalwegen und Krankheiten in Zusammenhang stehen, was auf mögliche gemeinsame Gene zwischen Marihuanakonsum und Zellproliferation, Hormonsignalisierung und psychischen Störungen hindeutet. Weitere Studien sind erforderlich, um die hier dargestellten beobachteten Zusammenhänge zu reproduzieren und zu überprüfen. Angesichts der zunehmenden Zahl von Bundesstaaten, die Marihuana für medizinische und Freizeitzwecke legalisieren, sowie des erwarteten Anstiegs seines Konsums kann die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Marihuana und dem Epigenom zur Aufklärung der molekularen und biologischen Prozesse beitragen, die sich auf nachfolgende Gesundheitszustände auswirken, und möglicherweise als Potenzial dienen Biomarker, um kürzlichen und langfristigen Marihuanakonsum zu identifizieren und in den frühen Stadien der damit verbundenen gesundheitlichen Folgen einzugreifen.

Die Daten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Die Autoren danken den CARDIA-Teilnehmern und Mitarbeitern, die bei der Datenerfassung und -verarbeitung geholfen haben.

Die Studie „Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study“ (CARDIA) wird vom National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) in Zusammenarbeit mit dem Kaiser Foundation Research Institute (HHSN268201800004I), der Northwestern University (HHSN268201800003I) und der University of Alabama durchgeführt und unterstützt in Birmingham (HHSN268201800005I & HHSN268201800007I) und an der University of Minnesota (HHSN268201800006I). Das DNA-Methylierungslabor und die analytischen Arbeiten wurden von der American Heart Association (14SFRN20790000 & 17SFRN33700278, Northwestern University) und dem National Institute on Aging (R21AG063370, R21AG068955, R01AG081244 und R01AG069120) finanziert.

Abteilung für Präventivmedizin, Feinberg School of Medicine der Northwestern University, Chicago, IL, USA

Drew R. Nannini, Yinan Zheng, Brian T. Joyce, Kyeezu Kim, Tao Gao, Jun Wang, Philip Greenland, Donald M. Lloyd-Jones und Lifang Hou

Abteilung für Epidemiologie und Gemeindegesundheit, School of Public Health, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA

David R. Jacobs und Pamela J. Schreiner

University of California an der San Francisco School of Medicine, San Francisco, Kalifornien, USA

Kristine Yaffe

Medizinische Fakultät, Feinberg School of Medicine der Northwestern University, Chicago, IL, USA

Philip Greenland und Donald M. Lloyd-Jones

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Diese Studie wurde von LF und BJ konzipiert und gestaltet. YZ und TG generierten und führten die Qualitätskontrolle dieser Daten durch. DN führte statistische Analysen durch und verfasste das Manuskript. LF, BJ und YZ trugen zum Verfassen des Manuskripts bei. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript überprüft und Kommentare dazu abgegeben (KK, JW, DJ, PS, KY, PG, DJ). Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Drew R. Nannini.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Die Institutional Review Boards aller teilnehmenden Institutionen genehmigten diese Studie und alle Studienteilnehmer gaben ihr schriftliches Einverständnis.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Nannini, DR, Zheng, Y., Joyce, BT et al. Genomweite DNA-Methylierungs-Assoziationsstudie zum jüngsten und kumulativen Marihuanakonsum bei Erwachsenen mittleren Alters. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02106-y

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Eingegangen: 3. November 2022

Überarbeitet: 24. April 2023

Angenommen: 03. Mai 2023

Veröffentlicht: 31. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02106-y

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