Der Verlust von Molaren löst bei älteren Mäusen eine Hypothalamus- und Hippocampus-Astrogliose aus

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 6409 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Altersbedingter Zahnverlust erschwert das Kauen. Epidemiologische und physiologische Studien haben gezeigt, dass schlechte Mundhygiene und Okklusion mit einem kognitiven Verfall verbunden sind. In der vorliegenden Studie haben wir den Mechanismus analysiert, durch den sich eine verringerte okklusale Unterstützung nach der bilateralen Extraktion der ersten Oberkiefermolaren auf die kognitiven Funktionen bei jungen und älteren Mäusen auswirkt, und die Expression von Genen im Zusammenhang mit der Gehirnfunktion im Hippocampus und Hypothalamus untersucht. Wir beobachteten bei älteren Mäusen mit Backenzahnextraktion im Vergleich zu Mäusen mit intakten Backenzähnen ein vermindertes Arbeitsgedächtnis, eine erhöhte Unruhe und eine erhöhte nächtliche Aktivität. Darüber hinaus nahm im Hypothalamus und Hippocampus von Mäusen, denen Backenzähne entnommen wurden, die Expression von Bdnf, Rbfox3 und Fos auf Transkriptebene ab, während die von Cdkn2a und Aif1 zunahm. Daher kann eine verminderte okklusale Unterstützung nach der Extraktion des ersten Oberkiefermolaren die kognitive Funktion und Aktivität bei Mäusen beeinträchtigen, indem sie Alterung, neuronale Aktivität und Neuroinflammation im Hippocampus und Hypothalamus beeinflusst.

Die Zahngesundheit wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als eines der zehn Kriterien ausgewählt, die zur Erhaltung der menschlichen Gesundheit erfüllt sein sollten1. Die Anzahl der vorhandenen Zähne ist ein Indikator für die Mundgesundheit einer Person2. Zähne sind nicht nur für das Kauen von entscheidender Bedeutung, sondern spielen auch eine wesentliche Rolle bei der Bestimmung der allgemeinen Ernährung und der allgemeinen Gesundheit2. Zahnverlust beeinträchtigt die Lebensqualität3 und hat tiefgreifende Auswirkungen auf Ästhetik, Ernährung und Ernährungsgewohnheiten4. Alter, schlechte Mundpflege und Verletzungen können zum Zahnverlust führen. Zahnverlust bei Erwachsenen ist auch mit einem erhöhten Risiko für Fettleibigkeit, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und bestimmte Krebsarten verbunden5. Da die Inzidenz dieser systemischen Erkrankungen mit zunehmendem Alter zunimmt, wird der Erhalt der Zahnzahl und Gesundheit in einer alternden Gesellschaft immer wichtiger.

Das Kauen ermöglicht nicht nur das mechanische Zerkleinern der Nahrung und fördert die Verdauung, sondern stimuliert auch das Zentralnervensystem, was die Temperatur im Gehirn erhöht, die Gehirndurchblutung verbessert und den Stoffwechsel im Gehirn aktiviert; Dies wiederum stimuliert das Nervensystem und trägt zur Homöostase bei6. Zahnverlust ist ein Risikofaktor für verschiedene Formen von Demenz7, darunter die Alzheimer-Krankheit8, und andere Ursachen für kognitiven Verfall, wie die Parkinson-Krankheit9,10.

Einige Studien haben die Auswirkungen der Zahnextraktion und des Überlebens von flüssiger Nahrung auf den Rückgang der Lern-, kognitiven und Gedächtnisfunktionen in Maus- und Rattenmodellen auf der Grundlage der Verhaltensphysiologie analysiert11,12, es gab jedoch keine detaillierte Analyse der Veränderungen molekulare Expression im Gehirn, die mit diesen Veränderungen verbunden ist. Der Zusammenhang zwischen Zahnverlust und der molekularen Pathogenese, die der Hypothalamus- und Hippocampus-Seneszenz zugrunde liegt, ist jedoch noch unbekannt. Bisher haben klinische Studien gezeigt, dass Zahnverlust die kognitiven Funktionen beeinträchtigt und Schlafstörungen verursacht13, und einige Studien haben den Hippocampus und Hypothalamus von Mäusen unter derselben Aufzuchtumgebung eingehend untersucht14,15. Diese Studien unterstrichen die Bedeutung des Hypothalamus und des Hippocampus als Bereiche des Gehirns, die mit kognitiven Funktionen verbunden sind.

Unser Ziel war es daher, die altersbedingten Veränderungen im Hippocampus und Hypothalamus aufzuklären. In dieser Studie haben wir die Hypothese getestet, dass die Seneszenz des Hypothalamus und Hippocampus durch den Molarenverlust verstärkt wird.

Um die Auswirkungen des Verlusts des ersten Oberkiefermolaren auf das Gedächtnis und die Lernfunktionen zu untersuchen, haben wir die ersten Oberkiefermolaren beidseitig von 6 Wochen alten (jungen) und 18 Monate alten (gealterten) Mäusen extrahiert (Abb. 1a). Wir beobachteten Veränderungen im körperlichen Zustand der Mäuse im Laufe der nächsten 3 Monate. Obwohl im ersten Monat nach der Extraktion keine Veränderung beobachtet wurde, wurde bei jungen Mäusen, denen die Backenzähne gezogen wurden, eine signifikante Abnahme (P < 0,012) des Körpergewichts beobachtet (im Vergleich zu jungen Mäusen mit intakten Backenzähnen). Nach dem einmonatigen Zeitpunkt wurde jedoch kein signifikanter Unterschied im Körpergewicht zwischen den jungen Mäusen mit und ohne entfernten Backenzähnen beobachtet, und ihr Körpergewicht nahm mit der Zeit zu (Abb. 1b). Im Gegensatz dazu wurde bei älteren Mäusen mit extrahierten Backenzähnen drei Monate nach der Zahnextraktion keine signifikante Gewichtsveränderung beobachtet (AE und AC, Abb. 1c). Als nächstes untersuchten wir das Vorhandensein von zahnverlustbedingtem Stress bei den Mäusen nach der Zahnextraktion, wobei wir den Corticosteronspiegel im Urin als Indikator verwendeten. Der Corticosteronspiegel im Urin betrug in der YC1- und YE1-Gruppe 38,4 ± 3,0 ng/ml bzw. 31,1 ± 4,5 ng/ml (P = 0,26) (Abb. 1d). In den Gruppen YC3 und YE3 betrugen diese Werte 11,06 ± 2,7 ng/ml bzw. 22,3 ± 2,7 ng/ml (P = 0,23). Allerdings war die Urinkonzentration bei älteren Mäusen in der AC1-Gruppe (83,2 ± 2,5 ng/ml) wesentlich niedriger als bei Mäusen in der AE1-Gruppe (343,95 ± 42,6 ng/ml) (P < 0,025). In den Gruppen AC3 und AE3 betrugen diese Werte 148,5 ± 6,0 ng/ml bzw. 394,1 ± 51,2 ng/ml (P < 0,0081) (Abb. 1e).

Veränderungen des Gewichts und des Stressniveaus als Reaktion auf den Verlust eines ersten Molaren im Oberkiefer. (a) Intraorale Fotografien von Mäusen nach der Molarenextraktion. Der eingekreiste Bereich zeigt die Extraktionsalveole (1 Monat nach der Extraktion). YC-Jungkontrollgruppe, YE-Jungextraktionsgruppe, AC-Altkontrollgruppe, AE-Altextraktionsgruppe. (b) Gewichtsveränderungen in der jungen Gruppe. Die vertikale Achse gibt das Gewicht und die horizontale Achse die Anzahl der Monate an. Der dreieckige Teil zeigt den Zeitpunkt der Molarenextraktion an. (c) Gewichtsveränderungen in den Altersgruppen. (d) Corticosteronspiegel im Urin bei Mäusen der YC- und YE-Gruppen (ng/ml). E1 gibt 1 Monat nach der Molarenextraktion an und E3 gibt 3 Monate nach der Molarenextraktion an. (e) Corticosteronspiegel im Urin bei Mäusen der AC- und AE-Gruppen (ng/ml). (f) Blutzuckerspiegel (mg/dl). (g) Expression von Glut1 im Hypothalamus. (h) Expression von Glut1 im Hippocampus. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SE dargestellt. YC(E)3 repräsentiert junge Mäusegruppen jeweils 3 Monate nach der Zahnextraktion. Die Zähne älterer Mäuse wurden im Alter von 18 Monaten extrahiert, AC(E)3 zeigt 3 Monate (21 M) nach der Zahnextraktion an. (i) Trinkwassermenge pro Tag (g). (j) Menge der Nahrungsaufnahme pro Tag (g). ##P < 0,01; #P < 0,05 vs. Kontrolle (Tukeys Post-hoc-Test). ##P < 0,01; #P < 0,05 vs. Kontrolle (t-Test). Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SE dargestellt.

Als nächstes haben wir den Blutzuckerspiegel 3 Monate nach der Zahnextraktion gemessen. In den Gruppen YC3 und YE3 lagen diese Werte bei 233,67 ± 5,78 mg/dl bzw. 231,67 ± 8,11 mg/dl (P = 0,85). In den Gruppen AC3 und AE3 betrugen diese Werte 232,67 ± 1,86 mg/dl bzw. 223,34 ± 13,4 mg/dl (P = 0,57). Die Ergebnisse zeigten weder bei jungen noch bei älteren Mäusen eine Veränderung des Blutzuckerspiegels nach der Molarenextraktion (Abb. 1f).

Wir haben die mRNA-Expression von Glut1 untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression von Glut1-mRNA im Hypothalamus und Hippocampus sowohl in der YE3- als auch in der AE3-Gruppe unverändert blieb (Abb. 1g, h).

Darüber hinaus haben wir die Futtermenge und die Wasseraufnahme nach der Zahnextraktion bewertet (Abb. 1i). Bei jungen Mäusen nahm die aufgenommene Wassermenge (YC1: 4,83 ± 0,4 g) einen Monat nach der Zahnextraktion leicht ab (YE1: 3,78 ± 0,2 g), der Unterschied war jedoch nicht signifikant. Es gab keinen Unterschied in der Menge an verbrauchtem Wasser zwischen den Gruppen YC3 (4,83 ± 0,3 g) und YE3 (4,88 ± 0,3 g).

Bei jungen Mäusen änderte sich die Futteraufnahmemenge nach der Zahnextraktion nicht (Abb. 1j). Bei älteren Mäusen verringerten sich jedoch sowohl die Wassermenge als auch die Futteraufnahme drei Monate nach dem Zahnverlust deutlich. Im Einzelnen betrugen die Wasseraufnahmemengen: AC1 (5,32 ± 0,1 g) und AE1 (2,6 ± 0,4 g) sowie AC3 (4,6 ± 0,9 g) und AE3 (3,9 ± 0,7 g); und die Futteraufnahmemengen betrugen: AC1 (5,44 ± 0,1 g) und AE1 (5,53 ± 0,3 g) sowie AC3 (4,3 ± 0,3 g) und AE3 (2,93 ± 0,1 g) (Abb. 1f, g).

Wir haben den Y-Labyrinth-Test verwendet, um den Mechanismus zu bewerten, durch den der Verlust von Oberkiefermolaren die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten von Mäusen beeinflusst. Wir führten zunächst einen spontanen Wechseltest durch, um das räumliche Arbeitsgedächtnis der Mäuse zu bewerten. Die Wechselraten in den Gruppen YE1 und YE3 unterschieden sich nicht signifikant von denen in den Gruppen YC1 bzw. YC3 (Abb. 2a). Allerdings sanken die Wechselraten in den Gruppen AE1 und AE3 im Vergleich zu denen in den Gruppen AC1 und AC3 um etwa 20 % (Abb. 2b). Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Arbeitsgedächtnis durch die Molarenextraktion bei älteren Mäusen negativ beeinflusst wurde.

Auswirkungen des Verlusts von Oberkiefermolaren auf das Gedächtnis und Verhalten von Mäusen. (a) Die Veränderungsrate bei jungen Mäusen im Y-Labyrinth-Experiment. (b) Die Veränderungsrate bei alten Mäusen im Y-Labyrinth-Experiment. (c) Vollständiger Armeintritt in der jungen Gruppe im Y-Labyrinth-Experiment. (d) Vollständiger Armeintritt bei alten Mäusen im Y-Labyrinth-Experiment. (e) Latenz bei jungen und alten Mäusen im Rotarod-Experiment. (f,g) Expression von Bmal1 im Hypothalamus. (h,i) Expression von Drd2 im Hypothalamus. ##P < 0,01; #P < 0,05 vs. Kontrolle (Tukeys Post-hoc-Test). Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SE dargestellt. YC(E)1, YC(E)2 und YC(E)3 repräsentieren junge Mäusegruppen unmittelbar nach der Zahnextraktion, 1 Monat danach bzw. 3 Monate nach der Zahnextraktion. Die Zähne gealterter Mäuse wurden im Alter von 18 Monaten gezogen, AC(E)1 zeigt Mäuse im Alter von 18 Monaten an, AC(E)2 zeigt 1 Monat nach (19 M) an und AC(E)3 gibt 3 Monate nach (21 M) an ) nach Zahnextraktion.

Als nächstes untersuchten wir Veränderungen in der spontanen Bewegung von Mäusen, denen Zähne entnommen wurden, wobei wir die Anzahl der Armeintritte im Y-Labyrinth als Index verwendeten. Bei jungen Mäusen verringerte die Zahnextraktion tendenziell die Anzahl der Armeintritte (Abb. 2c). Unterdessen stieg in den Gruppen AE1 und AE3 die Anzahl der Armeintritte im Vergleich zu denen in den Gruppen AC1 bzw. AC3 deutlich an (Abb. 2d) (AC1 gegenüber AE1: P = 0,011; AC3 gegenüber AE3: P = 0,01).

Die Auswirkungen von Zahnverlust auf motorische Lernfunktionen wurden mit dem Rotor-Stab-Test untersucht. Die jungen Mäuse blieben deutlich länger auf den Stäben als die alten Mäuse (AC1 gegenüber YC: P = 0,016; AC3 gegenüber YC: P = 0,009; AE1 gegenüber YC: P = 0,005; AE3 gegenüber YC: P = 0,003). ) (Abb. 2e). Die Latenzzeit im Rotor-Stab-Test war für die YE1-Gruppe deutlich kürzer als für die YC1-Gruppe (Abb. 2e), wohingegen sich die Latenzzeit in der YE3-Gruppe auf das gleiche Niveau wie in der YC3-Gruppe erholte. Als Reaktion auf die Zahnextraktion wurde bei älteren Mäusen keine Änderung der Latenzzeit beobachtet (Abb. 2e). Zur weiteren Untersuchung untersuchten wir auch Genexpressionsänderungen im Hypothalamus der Mäuse der Extraktions- und Kontrollgruppe. Wir untersuchten die mRNA-Expression von Gehirn- und Muskel-Arnt-like 1 (Bmal1) und Drd2. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression von Bmal1-mRNA im Hypothalamus sowohl in der YE- als auch in der AE3-Gruppe signifikant verringert war (Abb. 2f, g), während die von Drd2-mRNA unverändert blieb (Abb. 2h, i).

Der Verlust von Backenzähnen ist bei Mäusen mit einer Verschlechterung der kognitiven Funktion verbunden14,15. Um die molekularen Veränderungen im Gehirn als Reaktion auf die Zahnentfernung zu identifizieren, wurde die Genexpression im Hippocampus mittels Echtzeit-PCR untersucht.

Die Expression von Cdkn2a (p16), das mit der G1-Arrestphase zusammenhängt und ein Indikator für Seneszenz ist, war bei den Mäusen der YE3- und AE3-Gruppe im Vergleich zu den Mäusen der YC3- bzw. AC3-Gruppe erheblich erhöht (Abb. 3a). . Darüber hinaus war die Expression von Rbfox3, einem Neuronenmarker, bei Mäusen der AE3-Gruppe im Vergleich zu Mäusen der AC3-Gruppe signifikant verringert (Abb. 3b). Die Expression von Bdnf auf Transkriptebene, die für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des Gedächtnisses und des Lernens erforderlich ist, war bei Mäusen der YE3- und AE3-Gruppe im Vergleich zu Mäusen der YC3- und AC3-Gruppe signifikant verringert, und diese Tendenz war stärker ausgeprägt bei alten Mäusen, die einer Molarenextraktion unterzogen wurden (Abb. 3c). Die Expression von Ntrk2, einem BDNF-Rezeptor, auf Transkriptebene unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen der Extraktions- und der Nicht-Extraktionsgruppe (Abb. 3d). Die Expression von Fos, einem Indikator für funktionelle neuronale Aktivität, auf Transkriptebene war bei Mäusen der AE3-Gruppe ebenfalls signifikant verringert als bei Mäusen der AC3-Gruppe (Abb. 3e). Bei jungen Mäusen war die Expression von s100b nach der Zahnextraktion deutlich erhöht (Abb. 3f). Als nächstes untersuchten wir die Expression von Gfap, einem Astrozytenmarker, auf Transkriptebene (Abb. 3g). Die Expression von Gfap-mRNA bei jungen Mäusen unterschied sich nicht zwischen der Extraktionsgruppe und der Nicht-Extraktionsgruppe. Allerdings wurde bei Mäusen der AE3-Gruppe im Vergleich zu Mäusen der AC3-Gruppe ein signifikanter Anstieg der Expression von Gfap auf Transkriptebene beobachtet (Abb. 3g). Wir untersuchten auch die Expression von Aif1, einem Mikroglia-Marker, auf Transkriptebene. Wir beobachteten einen signifikanten Anstieg der Expression von Aif1-mRNA im Hippocampus von Mäusen der AE3-Gruppe im Vergleich zu Mäusen der AC3-Gruppe (Abb. 3h). Darüber hinaus war die Expression von Sirt1, einem Langlebigkeitsgen16, auf Transkriptebene sowohl bei jungen als auch bei älteren Mäusen in der Extraktionsgruppe im Vergleich zu der in der Nicht-Extraktionsgruppe signifikant verringert (Abb. 3i). Die relativen Veränderungen der Expression jedes der oben genannten Gene zwischen der Kontroll- (YC und AC) und der Extraktionsgruppe (YE und AE) werden mit Pfeilen in vereinfachter Tabellenform dargestellt (Abb. 3j).

Auswirkungen des Verlusts von Oberkiefermolaren auf die Genexpression im Hippocampus von Mäusen (Echtzeit-PCR). Die vertikale Achse gibt das Ausdrucksniveau an. Die horizontale Achse zeigt den Monat an, wobei YC1 oder AC1 1 ist. ##P < 0,01; #P < 0,05 vs. Kontrolle (Tukeys Post-hoc-Test). Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SE dargestellt. Die Zielgenexpression wurde auf die des Housekeeping-Gens Gapdh normalisiert, und die Ergebnisse werden für jede Probe im Vergleich zur Kontrolle dargestellt. Die Expressionsniveaus von (a) Cdkn2a, (b) Rbfox3, (c) Bdnf, (d) Ntrk2, (e) Fos, (f) 100b, (g) Gfap, (h) Aif1, (i) Sirt1 werden angezeigt . (j) Die Tabelle mit den relativen Veränderungen der Expression jedes Gens in den Kontroll- und Extraktionsgruppen ist mit Pfeilen gekennzeichnet (YC vs. YE und AC vs. AE). YC-Jungkontrollgruppe, YE-Jungextraktionsgruppe, AC-Altkontrollgruppe, AE-Altextraktionsgruppe.

Als nächstes untersuchten wir die Expression dieser Gene auf Proteinebene durch Immunfärbung von Gehirngewebe, das den Mäusen sowohl in der zahnextrahierten als auch in der nicht-extrahierten Gruppe entnommen wurde. Im Hippocampus von Mäusen aus den Gruppen YE3 und AE3 war die Expression von GFAP höher als bei Mäusen aus den Gruppen YC3 und AC3 (Abb. 4a, b). Darüber hinaus wurde im Hippocampus von Mäusen aus der AE3-Gruppe eine Abnahme der Anzahl NeuN-positiver Zellen beobachtet (Abb. 4d), da die Expression von c-FOS abnahm (Abb. 4c). Auch im Hippocampus von Mäusen aus der AE3-Gruppe wurde ein Anstieg der Anzahl Iba1-positiver Zellen beobachtet (Abb. 4e).

Auswirkungen des Verlusts von Oberkiefermolaren auf die Proteinexpression im Hippocampus von Mäusen (Immunfärbung). Astrogliose wird im Hippocampus von Mäusen mit fehlenden Backenzähnen induziert. Der Hippocampus und die Proteinexpression werden gezeigt. Das durch die gepunktete Linie gebildete Quadrat ist die CA1-Region des Hippocampus, die unten vergrößert dargestellt ist. (a) Typische GFAP-positive Zellfläche (mm2) und Diagramme, die den Hippocampus der Kontroll- und Extraktionsgruppen junger Mäuse (YC3 vs. YE3) zeigen. (b–e) Typische Färbebilder und Diagramme, die den Hippocampus von Kontroll- und Extraktionsgruppen alter Mäuse zeigen (AC3 vs. AE3); (b) GFAP, (c) c-FOS, (d) NeuN, (e) Iba-1. Bei der Zahnextraktion war die Anzahl der c-FOS- und NeuN-positiven Zellen erhöht und die Anzahl der c-FOS- und NeuN-positiven Zellen verringert. Maßstabsbalken: 100 μm.

Wir untersuchten die mRNA-Expression dieser Moleküle sowohl im Hypothalamus als auch im Hippocampus. Die mRNA-Expression von Cdkn2a im Hypothalamus junger Mäuse war geringer als bei älteren Mäusen, und es gab keinen Unterschied in der mRNA-Expression von Cdkn2a zwischen der Extraktions- und der Nicht-Extraktionsgruppe. Bei älteren Mäusen wurde die mRNA-Expression von Cdkn2a im Hypothalamus jedoch im Laufe der Zeit als Reaktion auf die Zahnextraktion verstärkt (Abb. 5a). Darüber hinaus wurde kein klarer Unterschied zwischen der Extraktions- und der Nicht-Extraktionsgruppe in Bezug auf die Expression von Rbfox3 auf Transkriptebene beobachtet (Abb. 5b). Die mRNA-Expression von Bdnf im Hypothalamus nahm bei älteren Mäusen mit der Zeit ab, und diese Tendenz war in der Zahnextraktionsgruppe stärker ausgeprägt (Abb. 5c). Die mRNA-Expression von Ntrk2 unterschied sich jedoch nicht zwischen der Extraktions- und der Nicht-Extraktionsgruppe (Abb. 5d). Es wurde kein deutlicher Unterschied in der Fos-Expression auf Transkriptebene zwischen der Extraktions- und der Nicht-Extraktionsgruppe beobachtet (Abb. 5e). Die Expression von s100b war nach der Zahnextraktion sowohl bei jungen als auch bei älteren Mäusen deutlich erhöht (Abb. 5f). Die Expression von Gfap auf Transkriptebene im Hypothalamus nahm bei älteren Mäusen mit der Zeit zu, und der Unterschied in der Expression zwischen der Extraktionsgruppe und der Nicht-Extraktionsgruppe wurde drei Monate nach der Zahnextraktion (AE3) signifikant (Abb. 5g). Die Expression von Aif1 auf Transkriptebene nahm bei älteren Mäusen mit der Zeit tendenziell zu, es gab jedoch keinen Unterschied zwischen der Extraktions- und der Nicht-Extraktionsgruppe (Abb. 5h). Darüber hinaus war die Sirt1-mRNA-Expression sowohl bei jungen als auch bei älteren Mäusen in der Extraktionsgruppe im Vergleich zu den Mäusen der Nicht-Extraktionsgruppe signifikant verringert (Abb. 5i). Die relativen Veränderungen der Expression jedes der oben genannten Gene zwischen der Kontrollgruppe (YC und AC) und der Extraktionsgruppe (YE und AE) werden mit Pfeilen in vereinfachter Tabellenform dargestellt (Abb. 5j).

Auswirkungen des Verlusts von Oberkiefermolaren auf die molekulare Expression des Hypothalamus bei Mäusen. Die vertikale Achse ist die Ausdrucksebene. Die horizontale Achse ist der Monat, mit YC1 oder AC1 als 1. ##P < 0,01; #P < 0,05 vs. Kontrolle (Tukeys Post-hoc-Test). Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SE dargestellt. Die vertikale Achse gibt das Ausdrucksniveau an. Die horizontale Achse zeigt den Monat an, wobei YC1 oder AC1 1 ist. ##P < 0,01; #P < 0,05 vs. Kontrolle (Tukeys Post-hoc-Test). Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SE dargestellt. Die Zielgenexpression wurde auf die des Housekeeping-Gens Gapdh normalisiert, und die Ergebnisse werden für jede Probe im Vergleich zur Kontrolle dargestellt. Der Ausdruck von (a) Cdkn2a, (b) Rbfox3, (c) Bdnf, (d) Ntrk2, (e) Fos, (f) s100b, (g) Gfap, (h) Aif1 und (i) Sirt1 wird angezeigt . (j) Die relativen Veränderungen in der Expression jedes Gens (Kontrollgruppe vs. Extraktionsgruppe) sind in der Tabelle mit Pfeilen dargestellt. YC-Jungkontrollgruppe, YE-Jungextraktionsgruppe, AC-Altkontrollgruppe, AE-Altextraktionsgruppe.

Astrogliose, eine zentralnervensystemspezifische Reaktion, tritt aufgrund der Homöostase in verschiedenen Gehirnregionen auf17,18. Astrogliose ist durch die Hochregulierung von GFAP gekennzeichnet und wird bei Alterung und neurodegenerativen Erkrankungen wie Hirntrauma, Hirnblutung und Alzheimer-Krankheit beobachtet19. Unterdessen verändern Astrozyten ihre Morphologie und vermehren sich als Reaktion auf Gewebeschäden17. Diese Studie ist die erste, die zeigt, dass Zahnverlust eine Astrogliose im Hypothalamus und Hippocampus auslöst.

In dieser Studie hatte die Zahnextraktion nur geringe Auswirkungen auf das Gewicht der Maus. Dies lag wahrscheinlich daran, dass die Frontzähne der Mäuse nicht behandelt wurden und das nagetierspezifische Verhalten beim Kauen mit den Frontzähnen nicht beeinträchtigt wurde. Wir haben versucht, die Auswirkungen des durch die Zahnextraktion verursachten Stresses zu beseitigen, indem wir nach der Zahnextraktion eine einmonatige Heilungsphase vorgesehen haben. Wie in der früheren Literatur berichtet, dauert die Heilung von Extraktionsalveolen bei Nagetieren und der Ersatz durch neuen Knochen etwa 1–2 Wochen20,21.

In unseren Experimenten verlor die Versuchsgruppe etwa eine Woche nach der Zahnextraktion nicht mehr als 10 % ihres normalen Körpergewichts. Mehrere andere Studien haben gezeigt, dass die Zahnextraktion bei Mäusen unmittelbar nach der Zahnextraktion zu einem vorübergehenden Gewichtsverlust führen kann, ohne dass sich das Körpergewicht danach signifikant verändert22,23.

Bezüglich des Ernährungszustands nach der Zahnextraktion wurde berichtet, dass sich die Menge der Nahrungsaufnahme nicht veränderte24, und in unseren Experimenten gab es keinen Unterschied im Blutzuckerspiegel zwischen der Kontroll- und der Versuchsgruppe. In unserer Studie ist es wahrscheinlich, dass die Mäuse während der Langzeitaufzucht mit zunehmendem Alter einen Rückgang des Grundstoffwechsels erfuhren, was zu einer geringeren Veränderung des Körpergewichts führte.

Der Corticosteronspiegel im Urin blieb in den jungen Gruppen unverändert, bei älteren Mäusen stieg er jedoch in der Extraktionsgruppe an. Frühere Studien haben gezeigt, dass der Plasma-Corticosteronspiegel bei alten Ratten signifikant mit der Degeneration des Hippocampus und einer beeinträchtigten räumlichen Lernfähigkeit korreliert25. Erhöhte Corticosteronspiegel im Plasma werden nur bei älteren Ratten mit räumlicher Dysfunktion gefunden, nicht jedoch bei Ratten mit normalem räumlichen Gedächtnis25. Kauen kann die Plasma-Corticosteron-Reaktion bei Mäusen verringern26. Onozuka et al. fanden heraus, dass die Plasma-Corticosteronspiegel im Seneszenz-beschleunigten Mausprone-8-Modell (SAMP8) 10 Tage nach der Zahnextraktion in der Testgruppe im Vergleich zu denen in der Kontrollgruppe signifikant erhöht waren23.

Kubo et al. maßen den Plasma-Corticosteronspiegel in SAMP8 8 Monate nach der Zahnextraktion22. Sie sammelten die Probe um 20:00 Uhr, zu Beginn der Dunkelperiode, und wir sammelten sie um 10:00 Uhr, während der Hellperiode. Da in beiden Studien der Plasma-Corticosteronspiegel in SAMP8 untersucht wurde, können ihre Ergebnisse nicht direkt mit denen unserer Studie mit rein gealterten Mäusen verglichen werden; Es ist jedoch offensichtlich, dass der Corticosteronspiegel im Plasma bei Zahnverlust erhöht ist22.

Das Kauen beeinflusst die Hippocampusfunktion über Glukokortikoide, Endprodukte der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA). Eine Kaufunktionsstörung beeinträchtigt die Aktivierung der HPA-Achse14,27. Bei Mäusen ohne Backenzähne ist die HPA-Negativrückkopplungshemmung beeinträchtigt28. Der langfristige Verlust von Backenzähnen in dieser Studie könnte den Corticosteronspiegel aufgrund einer chronischen Abnahme des Kauvolumens erhöht haben, was die HPA-Achse modulierte.

Die Gfap-Expression wird mit zunehmendem Alter in Astrozyten hochreguliert29,30,31. Hier zeigten Echtzeit-PCR und Immunfärbung, dass die Gfap-Expression im Hippocampus und Hypothalamus von Mäusen, die einer Molarenextraktion unterzogen wurden, im Vergleich zu Kontrollmäusen signifikant erhöht war. Im Hippocampus junger Mäuse wurde dagegen keine Veränderung der Gfap-Expression beobachtet. Dies lässt darauf schließen, dass im jungen Hippocampus keine Astrogliose auftrat. Selbst wenn Astrozyten im Hippocampus junger Mäuse durch pathologische Reize aktiviert werden, konvergiert die Reaktion schnell; Dies kann daran liegen, dass kein Übergang zur Gliose erfolgt. Im Hypothalamus junger Mäuse war die Gfap-Expression nach der Zahnextraktion erhöht (Abb. 5g). Berichten zufolge werden pathologische Reize stärker im Hypothalamus reflektiert18. Im Hippocampus junger und älterer Mäuse konvergiert die Reaktion der Astrozyten auf pathologische Reize jedoch nicht, und Astrozyten können sich teilen und vermehren, wodurch sie zu reaktiven Astrozyten werden, was schließlich zu Gliose führt18. Dies könnte den Rückgang des Lernens und der kognitiven Funktionen bei alten Mäusen mit Backenzahnextraktion beeinflusst haben31.

S100 ist ein Protein, das von Astrozyten exprimiert und freigesetzt wird. Es wurde berichtet, dass die Überexpression von S100 im Gehirn von Mäusen zu Gedächtnisstörungen führt, und eine erhöhte Freisetzung von S100B aus Astrozyten könnte an der Gedächtnisstörung beteiligt sein, die in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit beobachtet wird32,33. Iida et al. berichteten, dass die Expression von S100a9-mRNA im Hippocampus von Ratten mit fehlenden Zähnen verringert war34. Sie berichteten auch über keinen Unterschied in der S100-Expression zwischen Ratten, die Zahnprothesen trugen, und Kontrolltieren. Obwohl die S100-Expression allein nicht als Marker zum Verständnis der dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegenden Mechanismen dienen kann, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass S100 das Gedächtnis beeinflussen und auch durch das Vorhandensein oder Fehlen einer okklusalen Unterstützung beeinflusst werden kann. Die S100-Expression war im Hippocampus der Mäuse der YE-, AC- und AE-Gruppe signifikant erhöht. Allerdings war die S100B-Expression im Hypothalamus der Mäuse der YE- und AE-Gruppe signifikant erhöht. Dies legt nahe, dass die S100B-Expression im Hippocampus mit dem Molarenverlust zunimmt34.

In dieser Studie wurden Veränderungen in der Expression verschiedener Gene beobachtet, die an der Gehirnfunktion im Hippocampus und Hypothalamus beteiligt sind. Bei älteren Mäusen mit fehlenden Backenzähnen waren die Bdnf-mRNA-Spiegel im Hypothalamus und Hippocampus verringert. Die Expression von Ntrk2, dem Rezeptor für Bdnf, wurde durch die Zahnextraktion weder bei jungen noch bei älteren Mäusen beeinflusst. Allerdings war die Expression von Fos-mRNA im Hippocampus älterer Mäuse, denen eine Zahnextraktion unterzogen worden war, verringert. Verhaltensexperimente im Zusammenhang mit Gedächtnis und Angst zeigten, dass die Expression von c-FOS in reizresponsiven Neuronen hochreguliert ist27. Interessanterweise führte die prothetische Behandlung bei diesen Mäusen zu einer leichten Wiederherstellung des Gedächtnisses. Es wurde auch gezeigt, dass das Gedächtnis in Zellen gespeichert wird, die beim Lernen aktiviert werden und c-FOS und Arc exprimieren35,36. Daher könnte die verminderte Expression von Fos-mRNA im Hippocampus gealterter Mäuse mit Molarenextraktion für den Rückgang der kognitiven Funktion bei diesen Mäusen verantwortlich gewesen sein.

Aif1 ist ein Marker für Mikroglia. Die Aif1-mRNA-Expression war nach der Zahnextraktion im Hippocampus sowohl junger als auch älterer Mäuse hochreguliert. Mikroglia sorgen als immunkompetente Zellen im Gehirn für die Aufrechterhaltung der ZNS-Homöostase und die Regulierung der Neurosynaptogenese, Beschneidung und synaptischen Übertragung. Aktivierte Mikroglia reichern sich im Hippocampus von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit an und sind vermutlich an der Pathogenese der Krankheit beteiligt.

Aktive Mikroglia werden grob in M1- und M2-Typen eingeteilt, und es wird angenommen, dass die Ansammlung von Mikroglia vom M1-Typ entzündliche Schäden im Hippocampusgewebe verstärkt37. Hier konnten wir nicht bestätigen, dass die Ansammlung von M1-Makrophagen oder anderen Entzündungsmarkern im Hippocampus zunahm38.

Die Expression von Rbfox3, einem Neuronenmarker, der spezifisch in Astrozyten exprimiert wird, war im Hippocampus älterer Mäuse nach Zahnextraktion deutlich reduziert. Es ist möglich, dass die Neuronen durch Zahnextraktion verloren gegangen sind.

Hier fanden wir heraus, dass die Sirt1-Expression im Hippocampus und Hypothalamus bei Mäusen mit fehlenden ersten Molaren im Oberkiefer verringert war. Sirt1, eine Histon-Deacetylase39, verbessert die Anti-Aging- und Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress und seine erhöhte Expression verlängert die Lebensdauer von Versuchstieren39.

Sirt1 wird weithin im Gehirn exprimiert und spielt eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl höherer Gehirnfunktionen, einschließlich Gedächtnis- und Lernbildung, Schlaf und Regulierung des zirkadianen Rhythmus. Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von Sirt1 im Gehirn die synaptische Plastizität steigert, während der Verlust seiner Aktivität sie beeinträchtigt40. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Sirt1 im Gehirn eine zentrale zirkadiane Kontrolle ausübt, indem es die Transkription von zwei wichtigen zirkadianen Regulatoren, BMAL1 und CLOCK41, aktiviert.

Im Y-Labyrinth-Verhaltensexperiment stellten wir fest, dass die Extraktion von Backenzähnen im Oberkiefer bei älteren Mäusen das Lernen und das Gedächtnis erheblich beeinträchtigte, ein Phänomen, das möglicherweise durch eine verminderte Sirt1-Expression im Hippocampus beeinflusst wurde. Zusätzlich zum Verlust des zirkadianen Rhythmus führt die Deletion von Bmal1 bei Mäusen zu beschleunigtem Altern, kognitivem Verfall, Atrophie der Skelettmuskulatur und anderen Geweben sowie einer verkürzten Lebensdauer42,43. Mäuse mit SCN-spezifischem Abbau von Bmal1 zeigen depressives Verhalten44. Junge Mäuse zeigten nach der Zahnextraktion eine stärkere Genexpression als ältere Mäuse, es gab jedoch keinen Rückgang der kognitiven Funktion. Bei älteren Mäusen waren die Veränderungen in der Genexpression weniger dramatisch, aber die Verhaltensänderung war stärker. Dies kann daran liegen, dass die Taktgene bereits außer Phase sind. Daher könnte eine verringerte Expression von Bmal1 die Aktivierung des nächtlichen Verhaltens beeinflusst haben. Darüber hinaus kann eine verringerte Bmal1-Expression auf eine verringerte Sirt1-Expression zurückgeführt werden. Mäuse, die einer Molarenextraktion unterzogen wurden, zeigten eine erhöhte Anzahl von Armeintritten in das Y-Labyrinth (Abb. 2c, d), was möglicherweise auf Angstzustände zurückzuführen war. Die schlechte Leistung bei der Y-Labyrinth-Aufgabe kann mit dem Verlust des ersten Oberkiefermolaren zusammenhängen. Darüber hinaus kann es durch die verminderte Expression von Bmal1, Fos und Bdnf im Hippocampus beeinflusst werden. Es ist plausibel, dass die Mäuse, denen der Zahn entnommen wurde, im ersten Monat Angst hatten, sich aber im dritten Monat an den Zustand gewöhnt hatten.

Es hat sich gezeigt, dass eine verminderte Kaufunktion aufgrund von Zahnverlust die Gehirndurchblutung verringert und kaubezogene neokortikale Bereiche degeneriert45,46. Das Kauen verbessert die Gehirnfunktionen wie das räumliche Gedächtnis, erhöht die Wachsamkeit und Aufmerksamkeit und verbessert die kognitiven Fähigkeiten47,48,48,49. Molarenextraktionen und das daraus resultierende okklusale Ungleichgewicht wurden mit abnormalem Druck auf das Gaumensystem, erhöhten Corticosteronspiegeln im Plasma, Degeneration von Neuronen und Gliazellen im Hippocampus und einem verminderten räumlichen Gedächtnis in Verbindung gebracht17,28. Die Kauaktivität beeinflusst die Zellproliferation und Neurogenese im erwachsenen Gyrus dentatus49. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse stark darauf hin, dass der Verlust von Backenzähnen zur Entwicklung von Störungen des Zentralnervensystems führt. Ein möglicher Mechanismus, durch den der Verlust der Kaufunktion die Gehirnfunktionen beeinflusst, besteht darin, dass afferente Signale vom Trigeminusnerv den Hippocampus beeinflussen. Die intraorale Kauempfindung wird von den sensorischen Ästen des Trigeminusnervs im parodontalen Band und den Muskelspindeln des Kaumuskels erfasst und zum mesenzephalen Trigeminuskern weitergeleitet. Goto et al. bestätigten, dass die Molarenextraktion die kognitive Funktion bei Alzheimer-Modellmäusen verschlechterte, und sie fanden heraus, dass die Anzahl der Neuronen im mesenzephalen Trigeminuskern, im angrenzenden Nucleus accumbens und im Hippocampus derselben Mäuse abnahm11. In unserer Studie verwendeten wir männliche Mäuse. Allerdings können Alter und Geschlecht den Stoffwechsel sowohl bei Menschen als auch bei Nagetieren beeinflussen50. Da der Nucleus accumbens an den mesenzephalen Trigeminuskern angrenzt, kann es zu einer gewissen Wechselwirkung zwischen diesen Strukturen kommen. Der Nucleus accumbens projiziert auch Axone in viele Regionen und spielt eine wichtige Rolle als zentraler Noradrenalin-produzierender Apparat. Es ist bekannt, dass eine Schädigung des Nucleus accumbens die Funktion des Hippocampus direkt beeinflusst51. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich der Molarenverlust direkt auf den Trigeminuskern des Mittelhirns auswirken kann, der sich auf den Pontinkern und dann auf den Hippocampus ausbreitet und dadurch die kognitiven Lernfunktionen beeinträchtigt. Auf der Rückseite des sensorischen Hauptkerns des Trigeminusnervs zeigen einige Neuronen eine rhythmische Aktivität, die mit dem Kauen synchronisiert ist, und die Interaktion von Neuronen und Astrozyten in diesem Bereich erhält die Funktionen dieses Bereichs aufrecht50. Dabei entwickelten Mäuse mit Backenzahnmangel eine Astrogliose als Folge einer verminderten Empfindung, die von den parodontalen Sinnesrezeptoren (mindestens) des fehlenden Zahns auf den Trigeminusnerv übertragen wurde. Astrogliose ist auch mit kognitiven Funktionen und Angstverhalten verbunden18. Daher führte die Unterdrückung der HPA-Achse als Reaktion auf Zahnverlust zu einem Anstieg des Cortisolspiegels und damit zu einer Herunterregulierung der Bdnf-Expression, was wiederum zu einer erhöhten Gfap-Expression führte, was letztendlich zu einer Astrogliose führte. Astrogliose könnte zu einer Abnahme der Expression von hypothalamischem Bmal1 geführt haben, was zu einem Verlust des zirkadianen Rhythmus über den Nucleus suprachiasmaticus, einem verstärkten nächtlichen Verhalten und einer verminderten kognitiven Funktion geführt hat53. Nach unserem besten Wissen wird in diesem Bericht erstmals über die Entstehung einer Astrogliose im Hippocampus und Hypothalamus des Gehirns aufgrund von Zahnverlust berichtet. Unsere Ergebnisse verdeutlichen den Zusammenhang zwischen Zahnverlust und Gehirnentzündung. In dieser Studie untersuchten wir das Gehirn 1 und 3 Monate nach der Zahnextraktion bei Mäusen. Beim Menschen bedeutet dies einen langen Zeitraum (~ 2–7 Jahre), und in der Regel ist eine prothetische Behandlung erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass sich die Mäuse im ersten Monat nach der Zahnextraktion noch an ihren Zustand gewöhnten und nur wenige Verhaltens- und genetische Veränderungen beobachtet wurden; jedoch zeigten die Mäuse im dritten Monat starke Angstsymptome. Diese Studie ist die erste, die die langfristigen Auswirkungen von Zahnverlust auf das Gehirn bei rein betagten Mäusen untersucht. In Zukunft möchten wir die langfristigen Auswirkungen der Zahnextraktion auf andere Körperteile genauer untersuchen.

Diese Studie ergab, dass Zahnverlust nicht nur die Kaufunktion beeinträchtigt, sondern auch Veränderungen in der Gehirnfunktion hervorruft, da die Abnahme der kaubezogenen Reize verschiedener sensorischer Rezeptoren, wie z. B. parodontaler Ligamentrezeptoren, auf verschiedene Regionen des Gehirns projiziert wird54. Darüber hinaus können diese Veränderungen auf die zugrunde liegenden Veränderungen der Genexpression im Hippocampus und Hypothalamus zurückgeführt werden. Obwohl fehlende Zähne nicht wiederhergestellt werden können, kann die Wiederherstellung der Kaufunktion mit Prothesen die kaubedingte Stimulation von der Peripherie zum Zentrum verstärken und die Degeneration von Neurotransmissionsschaltkreisen und Gehirngewebe unterdrücken. Daher können Zahnprothesen für die Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion wichtig sein.

Wir haben 6 Wochen alte männliche C57BL/6N-Mäuse von Chubu Kagaku Shizai Co., Ltd. Japan (Aichi, Japan) erhalten. Wir haben auch 18 Monate alte männliche C57BL/6N-Mäuse von der alternden Farm bei NCGG erhalten. Die Mäuse wurden in einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus gehalten, wobei das Licht von 19:00 bis 07:00 Uhr ausgeschaltet war. Es wurde eine CLEA Rodent Diet CE-2 (CLEA Japan Inc; Tokio, Japan) verabreicht, eine GLP-konforme Standarddiät für Nagetiere, die hauptsächlich aus pflanzlichem Protein (Sojabohnenmehl) mit einem angemessenen Gleichgewicht an tierischem Protein besteht. Alle Gruppen durften frei essen und Wasser trinken. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip in die YC-Gruppe (Junge Mäuse, intakte obere erste Backenzähne, Fütterung mit fester Nahrung, n = 18), die AC-Gruppe (ältere Mäuse, intakte obere erste Backenzähne, feste Ernährung, n = 19) und die YE-Gruppe eingeteilt (Junge Mäuse, extrahierte obere Backenzähne, feste Nahrung, n = 25) und AE-Gruppe (ältere Mäuse, extrahierte obere Backenzähne, feste Nahrung, n = 18). Bei den Mäusen der YE- und AE-Gruppe wurden die ersten Backenzähne des Oberkiefers auf beiden Seiten im Alter von 8–10 Wochen (YE0) oder 18 Monaten (AE0) unter Vollnarkose mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, ip Somnopentyl) extrahiert ; Kyoritsu Seiyaku Corporation, Tokio, Japan). Für Kleintierversuche wurden Mäuse auf einem speziellen Fixator (NAIGAI-CFK-2S, AS ONE Corporation, Osaka, Japan) fixiert. In der Extraktionsgruppe wurden die ersten beidseitigen Molaren des Oberkiefers durch Dislokation mit einem Dentalexplorer extrahiert. Nach der Zahnextraktion wurde ein Anästhetikum-Antagonist verabreicht und es wurde kein Analgetikum gegeben. Diese Verfahren dauerten bis zu 30 Minuten. Postoperativ wurden keine Analgetika oder entzündungshemmenden Medikamente verabreicht. Im Gegensatz dazu erhielten die YC- und AC-Gruppen nur eine Anästhesie.

Jede Maus wurde Verhaltensexperimenten unterzogen und ein und drei Monate nach der Molarenextraktion eingeschläfert. Die Anzahl der pro Gruppe verwendeten Mäuse war wie folgt: YC0 (n = 6), YC1 (n = 6), YC3 (n = 6), YE0 (n = 8), YE1 (n = 8), YE3 (n = 9), AC0 (n = 6), AC1 (n = 6), AC3 (n = 7), AE0 (n = 6), AE1 (n = 6) und AE3 (n = 6). YE- und AE-Mäuse wurden ebenfalls für die Sammlung von Hirnexpressionsdaten getötet, und zwar 10 Tage (E0), 1 Monat (E1) und 3 Monate (E3) nach der Extraktion.

Alle Tierversuche wurden vom Tierpflege- und Nutzungsausschuss des Nationalen Zentrums für Geriatrie und Gerontologie (NCGG) in Japan genehmigt (Genehmigungsnummer 2-23). Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit dem Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt, der von den United States National Institutes of Health veröffentlicht wurde (NIH-Veröffentlichung, 8. Auflage, 2011). Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt.

Nach 7-tägiger Eingewöhnungszeit wurden alle Mäuse auf einer Laborwaage mit einer Genauigkeit von 0,01 g gewogen und auf Anzeichen von Krankheit, einschließlich Wunden und schlechtem Körperzustand, untersucht. Das Körpergewicht wurde jede Woche gemessen.

Der Blutzuckerspiegel bei Mäusen wurde mit LaboGluco (FORA Care Japan Co. Ltd., Tokio, Japan) gemessen, wobei zum Zeitpunkt der Tötung Blut entnommen wurde, das dem Herzen entnommen wurde.

Obwohl Corticosteron im Serum oder im Kot gemessen werden kann, haben wir uns für die Messung des Corticosteronspiegels im Urin entschieden, da diese Methode weniger invasiv und weniger anfällig für Handhabungsstress ist als die Serumentnahme55. Darüber hinaus unterliegt es im Gegensatz zur Gewinnung von Fäzes keinem mikrobiellen Stoffwechsel und kann auf Unterschiede in der Produktion oder Konzentration kontrolliert werden, da es sich um ein Molekül handelt, das von den Nieren mit konstanter Geschwindigkeit gefiltert wird56. Einen Monat nach der Zahnextraktion haben wir zwischen 10:00 und 12:00 Uhr nichtinvasiv eine Urinprobe von jeder Maus entnommen. Dieser Zeitplan wurde konsequent beibehalten, um zirkadiane Schwankungen der Corticosteron-Grundwerte zu kontrollieren57. Das Urinieren wurde stimuliert, indem die Mäuse einzeln in saubere Plastikbehälter überführt und die Schwanzbasis stimuliert wurden. Der Urin wurde mit einer 1-ml-Spritze in ein verschlossenes Mikrozentrifugenröhrchen überführt und bei –80 °C gelagert. Nach der Lagerung wurden die Proben aufgetaut, 26-fach mit sterilem Wasser verdünnt und mittels Platten-ELISA (ARK Checker CORT EIA, ARK Resource, Kumamoto, Japan) gemäß den Anweisungen des Herstellers auf Corticosteron getestet.

Die tägliche Wasser- und Futteraufnahme wurde berechnet, indem jede Maus nach 4 Stunden Akklimatisierung in ein 24-Stunden-Aktivitätsmessgerät (Time HC8_Single, O'Hara) gegeben wurde.

Das spontane Wechselverhalten wurde in einem grauen Y-förmigen Labyrinth aus Acryl beurteilt, das aus drei Armen besteht (60 cm lang × 60 cm breit × 25 cm tief, YM-3002, O'Hara & Co. Ltd., Tokio, Japan). projiziert von jeder Seite eines zentralen gleichseitigen Dreiecks. Der Y-Labyrinth-Test wurde gemäß den Angaben von Wahl et al.58 durchgeführt. Die Lernrate wurde anhand der Anzahl der Sitzungen gemessen, die zum Erreichen dieses Kriteriums erforderlich waren. Eine Maus wurde in einen Arm (Nr. 1) gelegt, wo sie als erste Wahl drei Optionen hatte: in Arm 1 bleiben, sich in Arm 2 bewegen oder sich in Arm 3 bewegen. Ein Wechsel wurde als korrekt angesehen, wenn die Maus einen neuen besuchte Arm und kehrte nicht zu den beiden zuvor besuchten Armen zurück. Das Verhältnis der korrekten Wechsel zur Anzahl der Besuche während eines 10-minütigen Beobachtungszeitraums wurde als Häufigkeit des Wechsels berechnet59. Eine Häufigkeit > 50 % zeigte einen spontanen Wechsel an. Der Test wurde wiederholt und die Anzahl der richtigen Antworten wurde als Maß für das Gedächtnis herangezogen. Die abhängige Variable war der prozentuale Wechsel, berechnet als60:

Es wurde eine Rotarod-Maschine mit automatischen Timern und Fallsensoren (MK-660D, Muromachi-Kikai, Tokio, Japan) verwendet. Wir verwiesen auf das RIKEN (Saitama, Japan) BioResource Center, Standard Operating Procedures (BRC's SOP). Eine Maus wurde auf eine Trommel mit 9 cm Durchmesser gelegt. Die Oberfläche der Trommel wurde mit hartem Chlorethylen beschichtet, was ein Festklemmen an der Oberfläche verhindert. Wir stellen das Gerät so ein, dass es in 300 s von 4 auf 40 U/min beschleunigt. Nach dem Abwurf ließ man das Tier 20 Minuten lang ruhen und setzte es dann maximal zweimal in einer Sitzung wieder auf die Trommel. Zur Beurteilung des Langzeitgedächtnisses wurde der Test einmal täglich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt. Die Latenz bis zum Fall der Maus wurde jeden Tag automatisch am Stab aufgezeichnet.

Die Gesamt-RNA wurde aus Hypothalamus und Hippocampus unter Verwendung des Nucleospin RNA-Kits (Kat.-Nr. U0955C; Takara Bio Inc., Shiga, Japan) gemäß den Anweisungen des Herstellers isoliert. Die Gesamt-RNA-Konzentration wurde mit einem NanoDrop 2000-Spektrophotometer (Thermo-Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) auf 100 ng/μl korrigiert. Die Erststrang-cDNA-Synthese wurde mit dem ReverTra Ace-α Kit (TOYOBO, Osaka, Japan) durchgeführt. Die Echtzeit-PCR wurde mit einem FastStart Essential DNA Green Master (Roche, Mannheim, Deutschland) gemäß dem Protokoll des Herstellers durchgeführt. Die Echtzeit-PCR wurde auf einem LightCycler 96-System (Roche, Mannheim, Deutschland) durchgeführt. Die Primersequenzen sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Zielgenexpression wurde auf die des Housekeeping-Gens Gapdh normalisiert, und die Ergebnisse werden für jede Probe im Vergleich zur Kontrolle dargestellt14,60. Diese Experimente wurden für jede Bedingung dreifach durchgeführt. Die Werte werden als fache Änderung zwischen Proben unter Verwendung der 2−ΔΔCt-Methode61 dargestellt.

Wir analysierten die Gehirne von mindestens drei Mäusen pro Gruppe auf Immunhistochemie und pro Maus wurden mindestens 10 Schnitte quantifiziert. Den Versuchsmäusen wurden Gehirne entnommen und 24 Stunden lang in PBS getaucht. Serielle koronale Schnitte (30 μm), die auf der Ebene des Bregmas (1,5–2 mm posterior ± 1,2–1,3 mm mediolateral) erhalten wurden, wurden für die Immunhistochemie mit VT1200S (Leica Microsystems, Wetzlar, Deutschland) verarbeitet. Anschließend blockierten wir die unspezifische Bindung 1 Stunde lang mit PBS, das 1 % Triton X-100 und 10 % normales Eselserum (S30–100 ml, Merck) enthielt. Nach drei Wäschen wurden die Hirnschnitte über Nacht (unter Schütteln bei 4 °C) mit den entsprechenden in PBS verdünnten Primärantikörpern inkubiert, d. h. Anti-GFAP (1:1000; ab4674, Abcam, Cambridge, UK), Anti-cFOS (1). :1000; MCA-2H2, EnCor Biotechnology Inc, Florida, USA) und Anti-Iba1 (1:200; ab178846, Abcam), Anti-F (1:1000; ab104224, Abcam). Nach der Inkubation mit dem Primärantikörper wurden die Gewebeschnitte dreimal mit PBS gewaschen und dann mit subtypspezifischen fluoreszierenden Sekundärantikörpern inkubiert, z. B. Ziegen-Anti-Huhn-IgY-Antikörper (H + L) (1:500, A-11039, Invitrogen). , Esel-Anti-Maus-Anti-Kaninchen-IgG (H + L), Alexa Fluor 555 (1:200; ab 150110, Abcam) für 1 Stunde bei 25 °C unter Schütteln. Die Kontrollen wurden in Abwesenheit des primären Antikörpers inkubiert. Die Schnitte wurden mit Keyence BZ-X800 (KEYENCE Co., Osaka, Japan) beobachtet. Die Anzahl positiver Zellen in der CA1-Region wurde mit der Image J-Software v1.52a (NIH, USA) gezählt und eine quantitative Analyse jedes immunmarkierten Bereichs wurde von drei Personen durchgeführt.

Alle Werte werden als Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dargestellt. T-Tests wurden zur Bewertung der Kontroll- und Versuchsgruppen verwendet. Wenn signifikante Auswirkungen festgestellt wurden, wurden Post-hoc-Analysen mit dem Post-hoc-Test von Tukey durchgeführt. P-Werte < 0,05 wurden als signifikant angesehen. Alle statistischen Analysen wurden mit EZR62 durchgeführt, einer modifizierten Version von R Commander, die statistische Funktionen hinzufügt, die häufig in der Biostatistik verwendet werden.

Quelldaten sind als Quelldatendatei verfügbar. Alle anderen Daten sind auf begründete Anfrage bei den entsprechenden Autoren erhältlich.

Eine Korrektur zu diesem Artikel wurde veröffentlicht: https://doi.org/10.1038/s41598-022-17094-2

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Referenzen herunterladen

Diese Arbeit wurde von KAKENHI (Grant No. 19K10256) und NCGG (19-43) unterstützt. Wir danken Frau M. Watanabe und Dr. R. Raju für ihre großzügige Unterstützung.

Abteilung für orale Krankheitsforschung, Gerowissenschaftliches Forschungszentrum, Nationales Zentrum für Geriatrie und Gerontologie, Obu, Japan

Masae Furukawa, Jingshu Wang, Mitsuyoshi Yamada, Mie Kurosawa, Yosuke Shikama und Kenji Matsushita

Abteilung für Ernährung, Fakultät für Wellness, Shigakkan-Universität, Obu, Japan

Hirobumi Tada

Abteilung für Entzündung und Immunoseneszenz, Gerowissenschaftliches Forschungszentrum, Nationales Zentrum für Geriatrie und Gerontologie, Obu, Japan

Hirobumi Tada

Abteilung für operative Zahnmedizin, School of Dentistry, Aichi Gakuin University, Nagoya, Japan

Mitsuyoshi Yamada

Abteilung für Integrative Physiologie, Gerowissenschaftliches Forschungszentrum, Nationales Zentrum für Geriatrie und Gerontologie, Obu, Japan

Akiko Satoh

Abteilung für Integrative Physiologie, Institut für Entwicklung, Altern und Krebs, Universität Tohoku, Sendai, Japan

Akiko Satoh

Abteilung für Versuchstierlabor, Nationales Zentrum für Geriatrie und Gerontologie, Obu, Japan

Noboru Ogiso

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MF, HT und KM haben die Experimente entworfen und die Arbeit geschrieben. MF, MY, MK, NO, AS, YS und WJ führten die Experimente durch und analysierten die Daten. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft und bearbeitet.

Korrespondenz mit Masae Furukawa oder Kenji Matsushita.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Die ursprüngliche Online-Version dieses Artikels wurde überarbeitet: Die ursprüngliche Version dieses Artikels enthielt einen Fehler in Abbildung 4B, wo die Bezeichnungen AC und AE im GFAP-Diagramm vertauscht waren. Ausführliche Informationen zu den vorgenommenen Korrekturen finden Sie in der Korrektur zu diesem Artikel.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Furukawa, M., Tada, H., Wang, J. et al. Der Verlust von Molaren löst bei älteren Mäusen eine Hypothalamus- und Hippocampus-Astrogliose aus. Sci Rep 12, 6409 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-10321-w

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Eingegangen: 24. November 2021

Angenommen: 05. April 2022

Veröffentlicht: 18. April 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-10321-w

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